多发性骨髓瘤自体移植：自体外周血造血干细胞移植医治多发性骨髓瘤的作用剖析
曾艳+王劲
[摘要]意图 评论自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）医治多发性骨髓瘤（MM）患者的作用。办法 回忆性剖析2008年2月～2016年12月在我院医治并行APBSCT的MM患者20例，经过化疗联合重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）发动外周血造血干细胞，以口服马法兰等预处理后走APBSCT医治并点评其效果。成果 20例患者移植成功，无移植相关逝世；随访移植后3个月患者效果显着优于移植前，差异有统计学含义（P<0.05）。定论 MM患者行APBSCT安全有用，移植后可显着进步效果，关于改进MM患者预后具有重要含义。
[关键词]多发性骨髓瘤；自体外周血造血干细胞移植；效果
[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）04（b）-090-04
Therapeutic effect of autologous hematopotietic stem cell transplantation for multiple myeloma
ZENG Yan WANG Jing▲
Department of Hematology，Institute of Field Surgery，Daping Hospital，the Third Military Medical Unversity，Chongqing 400042，China
[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of autologous hematopotietic stem cell transplantation （APBSCT） for patients with multiple myeloma （MM）.Methods 20 cases of MM in our hospital from February 2008 to December 2016 were given the chemotherapy combined with granulocyte colony stimulating factor （G-CSF） for mobilizing autologous hematopotietic stem cells.APBSCT was performed after pretreatment of oral melphalan，and the effect were evaluated.Results 20 cases were succeeded in transplantation and there was no transplantation-related death.Therapeutic effect of patients after APBSCT was obviously better than that before transplantation （P<0.05）.Conclusion APBSCT is a safe and efficient therapy for patients with MM，and has the important significance to improving therapeutic effects and prognosis of patients with MM.
[Key words]Multiple myeloma；Autologous hematopotietic stem cell transplantation；Efficiency
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种血液体系恶性肿瘤，骨髓中浆细胞反常增生导致血或尿中呈现单克隆免疫球蛋白，其典型临床表现有骨痛、贫血、肾功危害及感染等，现在病因不明，尚归于不行治好性疾病。其医治计划为化疗，但传统化疗完全缓解率低，生计時间短，大剂量化疗会导致骨髓按捺严峻，医治相关逝世率高。有研讨标明[1]，大剂量化疗后联合自体造血干细胞移植可进步患者完全缓解率和生计时刻。现对近年来我院血液科承受自体外周血造血干细胞移植（auto peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT）的20例MM患者临床材料、效果等进行剖析，旨在评论APBSCT对改进MM患者预后的含义，为临床诊治供给协助。
1材料与办法
1.1一般材料
挑选2008年2月～2016年12月在我院医治并行APBSCT的MM患者共20例（其间6例患者行2次APBSCT），一切患者均契合《血液病确诊及医治规范》[2]中的MM确诊规范，扫除其同期行联合化疗但未行APBSCT的MM患者。在APBSCT前均奉告患者及其家族移植过程中可能存在的相关危险并契合医学道德要求，经患者及家族赞同并签署移植知情赞同书后走APBSCT。20例患者中男性13例（65%），女人7例（35%），男∶女为1.86∶1；发病中位年纪49岁，发病顶峰年纪为48～52岁（共7例）；临床免疫分型：IgG型12例，IgA型5例，λ轻链型2例，不排泄型1例；Durie-Salmon临床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期10例，Ⅲ期7例；ISS临床分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期8例，Ⅲ期8例。
1.2办法
1.2.1移植前化疗计划 20例患者中有1例为原发耐药患者，1例为复发后走APBSCT医治，其他患者均为诱导医治缓解后走APBSCT。移植前一切患者承受中位数4（3～13）个阶段化疗，4例患者承受硼替佐米为主计划化疗，包含，①VD计划：硼替佐米（规范：1 mg国药准字J20140065；规范：3.5 mg，国药准字J20120055；厂家：西安杨森制药有限公司；用法：1.3 mg/m2第1、4、8、11天）、地塞米松（40 mg/d静脉滴注4 d）；②PAD计划：硼替佐米、吡柔吡星[厂家：深圳万乐药业有限公司，规范：20 mg，国药准字H10930106，10 mg/（m2·d）静脉滴注4 d]、地塞米松；③VTD计划：硼替佐米、沙利度胺（每晚1次，50～200 mg/次）、地塞米松。16例患者承受非硼替佐米为主计划化疗，包含，①VAD计划：长春新碱（规范：1 mg，国药准字H44021772；厂家：深圳万乐药业有限公司；用法：0.4 mg/d或长春瑞滨1 ml∶10 mg，国药准字H19990278；厂家：江苏豪森药业股份有限公司；用法10 mg/d静脉滴注4 d）、吡柔比星[10 mg/（m2·d）静脉滴注4 d]、地塞米松（40 mg/d静脉滴注4 d）；②VADC计划：长春新碱或长春瑞滨、吡柔比星、地塞米松、环磷酰胺（规范：0.2 g，国药准字H32020857，厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，用法：200 mg/d静脉滴注4 d）；③VADE计划：长春新碱或长春瑞滨、吡柔比星、地塞米松、依托泊苷（规范：0.1 g，国药准字：H11021801，厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；用法：100 mg/d静脉滴注4 d）。一切患者一起刻断服用沙利度胺医治。
1.2.2自体外周血干细胞发动计划 20例患者均选用化疗联合重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）发动自体造血干细胞，详细计划：长春新碱0.4 mg/d，第1～4天；环磷酰胺2～4 g/（m2·d）×2 d；依托泊苷100 mg/d×3 d；米托蒽醌6 mg/（m2·d）×3 d；化疗后白细胞降至最低时开端皮下注射G-CSF，5 μg/（m2·d），继续5 d左右，若外周血白细胞>4×109/L、血小板>50×109/L，开端用血细胞分离机收集APBSC，继续2～3 d，每天收集1次。
1.2.3移植预处理计划 18例患者选用单用马法兰（200 mg/m2）进行预处理，2例患者选用马法兰联合硼替佐米（马法兰200 mg/m2；硼替佐米1.3 mg/m2，移植前6 d（-6 d）、-3 d。其间6例行两次自体干细胞移植患者，1例患者第1次选用马法兰200 mg/m2，第2次选用马法兰180 mg/m2联合硼替佐米1.3 mg/m2（-6、-3 d），其他5例患者2次均选用马法兰预处理，200 mg/m2。
1.2.4移植后医治 患者移植后18例患者每2～3个月来院继续稳固化疗，其间2例患者选用硼替佐米+马法兰+地塞米松计划，6例患者选用沙利度胺保持医治，其他10例患者选用非硼替佐米为主计划保持医治（详细计划同于移植前化疗计划）。
1.3效果点评
本组MM患者在APBSCT前后效果点评均选用2012年NCCN攻略[3]，分为完全缓解（CR）、挨近完全缓解（nCR）、杰出部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、发展（PD）、渠道期和CR后复发。
1.4生计剖析
一切患者均经过电话随访至2016年12月。总生计时刻（OS）界说为患者确诊为MM至患者逝世或随访停止的时刻。无发展生计时刻（PFS）界说为患者自承受医治至疾病发展、复发或逝世的时刻。
1.5统计学办法
选用SPSS17.0统计学软件进行数据剖析，非正态分布计量材料以中位数（规模）标明；组间效果比较选用Fisher切当概率法查验；生计曲线选用寿数表法制作；以P<0.05为差异有统计学含义。
2成果
2.1回输外周血干细胞数
患者发动后均收集满足的造血干细胞，收集的CD34+细胞中位数为2.56（1.38～9.27）×106/kg；收集的单个核细胞（MNC）中位数为4.12（2.3～18.6）×108/kg。
2.2造血重建时刻
患者行APBSCT后中性粒细胞康复至大于0.5×109/L的中位时刻为11（6～18）d；血小板康复至大于20×109/L的中位时刻为14（9～22）d。
2.3效果点评
一切患者移植后造血功用均顺畅重建，无移植相关逝世。移植前患者总反响率（CR+nCR+PR+VGPR）为85%，其间CR率为15%，CR+nCR率为35%、VGPR+PR率为50%；移植后3个月患者总反响率为95%，其间CR率为40%，CR+nCR率为45%、VGPR+PR率为50%，移植后3个月患者的效果较移植前差异有统计学含义（P<0.05），见表1。
表1 APBSCT移植前后效果比较（例）
2.4生计剖析
随访至2016年12月，20例患者中逝世6例，20例患者生计时刻11～84个月，3年总生计率为93.0%，5年生计率为62.1%，中位无发展生计（PFS）时刻27个月，3年PFS率为51.5%。生计曲線见图1。
3评论
MM约占血液体系恶性疾病的10%，归于血液体系第二大肿瘤[4-5]。现在仍归于不行治好性疾病，绝大部分患者面对疾病复发、发展，难以长时刻生计，异基因造血干细胞移植虽具有治好的潜能，但其移植相关并发症、逝世率高，其医治计划仍以化疗为主，但传统化疗患者生计时刻短，预后差。近年来跟着大剂量化疗联合自体造血干细胞移植以及新式靶向药物（如硼替佐米、沙利度胺及来那度胺等）的临床运用，使其医治方面获得了明显发展，大大改进了患者缓解深度并延伸生计时刻，乃至部分年青患者可获得“临床治好”[6-8]。为了获得更好的医治反响，自体造血干细胞移植支撑下的大剂量化疗以及与新式靶向药物的联合运用成为了现在临床研讨热门[9-10]。
在蛋白酶体按捺剂以及免疫调节剂用于医治MM患者之前，传统诱导化疗CR率在10%左右，大剂量化疗后以自体造血干细胞为支撑大大进步了患者的CR率和改进其日子质量[11-13]。美国国立归纳癌症网络（NNCN）攻略引荐65岁以下的MM患者化疗后联合APBSCT为规范一线医治计划[3]。本次研讨显现，绝大部分MM患者对诱导化疗比较灵敏，移植后总有用率为95%，CR率为40%，阐明APBSCT能够进一步进步患者的缓解率，可是本研讨中移植后MM患者总CR率较某些文献报导低[14]，这可能与本研讨样本量较少以及诱导化疗期间较少患者运用硼替佐米为主计划有关。
硼替佐米为一种新式蛋白酶体按捺剂，国内外研讨标明其关于初治或复发难治MM患者均可获得较为满足的临床效果，故NNCN攻略引荐以硼替佐米为主的化疗计划可作为初治MM患者及复发难治患者的一线挑选。本研讨有4例患者诱导化疗承受硼替佐米为主计划，其间2例移植前到达CR，移植后3例到达CR，4例均长时刻无病生计。Zhang等[15]研讨5例行APBSCT的MM患者，在移植前、移植后、预处理以及移植后保持医治均运用硼替佐米，一切患者造血重建顺畅，无移植相关逝世，随访至报导时仍处于无病生计状况。阐明硼替佐米为主计划联合自体造血干细胞移植医治MM有用，且移植后继续硼替佐米保持稳固医治可明显延伸患者无病生计期，进步日子质量[16]。
即便大剂量化疗后走APBSCT也很难将绝大部分患者PFS延伸至3年以上，因而移植后保持医治具有重要含义，它能够延伸患者生计时刻，改进日子质量[17]。一项Meta剖析显现[18]，APBSCT后运用沙利度胺可改进患者PFS，下降疾病发展率和逝世率。本研讨中，18例患者在移植后1个月来院保持医治，8例患者单用沙利度胺保持医治，10例患者选用联合化疗，只要1例患者半年内复发，其他患者移植后1年内病况安稳。有学者报导[19]，移植后继续运用硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等药物稳固医治，关于MM患者是一个很好的医治手法，特别关于复发难治性患者，能够进步医治反响率。
关于二次自体造血干细胞移植是否用于稳固医治，特别是关于初度移植后获得高质量缓解的患者是否能从二次移植中获益，现在仍存在争议。多项研讨显现[20-21]，MM患者行2次APBSCT较单次行APBSCT可获得更好的预后，提示二次移植效果优于单次移植，特别是关于初度移植未到达CR的患者可能会获益于二次移植。本研讨中6例患者行二次自体移植，移植前为PR状况，一次移植后仍为PR，二次移植后均到达CR或VGPR，阐明二次移植比一次移植可获得更好的效果，但因病例数较少，还需进一步调查远期效果。
综上所述，APBSCT可在诱导化疗基础上进一步进步患者CR率，危险小，移植相关逝世率低，可进一步改进MM患者效果及日子质量，是医治MM患者安全有用的办法[22]。
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（收稿日期：2017-02-10 本文編辑：任 念）