沙利度胺片治什么病 沙利度胺联合惯例化疗医治急性髓细胞白血病的作用
张丽仪
[摘要]意图 探討沙利度胺联合惯例化疗医治急性髓细胞白血病（AML）的效果。方法 选取我院2013年1～12月清晰确诊为初发AML的患者63例，依据医治方法将患者分为沙利度胺联合惯例化疗组（联合组）35例和惯例化疗组（对照组）28例。两组患者均选用DA化疗计划给予医治4个阶段（7 d为1个阶段），一起给予联合组口服沙利度胺4个月。记载并比较两组医治前后的血管内皮成长因子（VEGF）、血管内皮成长因子受体（VEGFR）、碱性成纤维细胞成长因子（bFGF）及骨髓微血管密度（MVD）水平改变和远期生计状况，剖析其效果和不良反响发作状况。成果 联合组医治有用率为88.57%，高于对照组的60.71%，差异有计算学含义（P<0.05）。医治后，两组的VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水均匀较医治前低，差异有计算学含义（P<0.05）。医治后，联合组VEGF、VEGFR和MVD水均匀低于对照组，差异有计算学含义（P<0.05）。联合组消化系统症状的发作率（65.71%）高于对照组（17.86%），差异有计算学含义（P<0.05），两组其他的不良反响发作率比较，差异无计算学含义（P>0.05）。定论 沙利度胺联合惯例化疗可有用按捺AML患者体内VEGF、VEGFR的表达和生成骨髓微血管，经过抗血管生成显着进步临床效果，但对患者的远期生计率无显着影响。
[关键词]沙利度胺；急性髓细胞白血病；血管内皮成长因子；碱性成纤维细胞成长因子；骨髓微血管密度；远期生计率
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）04（b）-0031-04
Effect of Thalidomide combined with conventional chemotherapy treating acute myeloid leukemia
ZHANG Li-yi
Department of Hematology，Dongguan People′s Hospital in Guangdong Province，Dongguan 523000，China
[Abstract]Objective To investigate the effect of Thalidomide combined with conventional chemotherapy treating acute myeloid leukemia （AML）.Methods Sixty-three newly diagnosed AML in our hospital from January to December 2013 were selected.They were divided into Thalidomide combined with routine chemotherapy group （combined group，35 cases） and routine chemotherapy group （control group，28 cases）.All patients were treated with DA chemotherapy regimen for 4 courses （7 d for a course of treatment），while the combined group was given thalidomide for 4 months.The changes of VEGF，VEGFR，bFGF，MVD and the long-term survival status in the two groups were recorded and compared，the efficacy and incidence of adverse reactions were analyzed.Results The effective rate in the combined group was 88.57%，and it was significantly higher than 60.71% in the control group （P<0.05）.After treatment，the level of VEGF，VEGFR，bFGF and MVD in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）.And the level of VEGF，VEGFR and MVD in the combined group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05） besides digestive system symptoms，which in the combined group （65.71%） was significantly higher than that in the control group （17.86%）.Conclusion The therapy of Thalidomide combined with conventional chemotherapy can effectively inhibit the expression of VEGF and VEGFR and the production of bone marrow microvessels in patients with AML.But it had no significant effect on the patients′ long-term survival rate.
[Key words]Thalidomide；Acute myeloid leukemia；Vascular endothelial growth factor；Basic fibroblast growth factor；Bone marrow microvessel density；Long-term survival rate
急性白血病是一种起源于白血病干细胞单克隆发作很多白血病细胞而导致机体正常造血功用受按捺的疾病，急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML）是急性白血病中最常见的类型[1]。就现在而言，造血干细胞移植是彻底治愈AML最有用的方法，但因为干细胞来历缺少、供体手术费用贵重和并发症较多等缺陷，难以在临床上广泛使用，因而联合化疗仍是医治AML的首要手法[2]。近年来，临床上研讨发现[3-4]，白血病细胞自身能组成而且排泄血管生成调控因子，包含血管内皮成长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和碱性成纤维细胞成长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）等，这些因子与血管内皮成长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）一起效果促进了血管生成，而血管生成在AML的发作开展中起重要效果，因而抗血管生成是一种新的医治AML手法。沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，具有抗血管生成效果，临床上使用于多发性骨髓瘤患者中已适当老练且效果显着[5-6]，现在也被广泛使用于医治其他实体肿瘤，具有不错的效果。本研讨经过对我院收治的63例AML患者进行剖析，评论沙利度胺联合惯例化疗医治AML的效果，现报导如下。
1 材料与方法
1.1 一般材料
选取我院2013年1～12月收治的AML患者63例（M2 37例、M3 16例、M4 10例），其间男性34例，女人29 例，年纪19～56岁，均匀（48.93±6.32）岁，病程1.2～3.0年，均匀（1.86±0.62）年。一切患者入院后均经过骨髓活检、骨髓细胞学、免疫分型、染色体及基因等查看，清晰确诊为初发AML。在患者知情并签署知情同意书的前提下，随机将63例患者依据医治方法分为沙利度胺联合惯例化疗组（联合组）和惯例化疗组（对照组）。联合组35例（M2 18例、M3 11例、M4 6例），其间男性19例，女人16例；年纪19～54岁，均匀（47.25±586）岁；病程1.2～2.7年，均匀（1.86±0.62）年。对照组28例（M2 19例、M3 5例、M4 4例），其间男性15例，女人13例；年纪20～56岁，均匀（49.34±6.47）岁；病程1.4～3.0年，均匀（1.89±0.43）年。两组患者的性别、年纪、病程、疾病类型等一般材料差异无计算学含义（P>0.05），具有可比性。本研讨已取得本院伦理学委员会同意。
1.2 医治方法
两组患者（不包含M3）均予以DA化疗计划医治：柔红霉素（万乐药业，国药准字H44024361，20 mg）20～40mg/（m2·d），d1～d3，静脉滴注；阿糖胞苷（赛科药业，国药准字H11021574，50 mg）100 mg/（m2·d），d1～d7，静脉滴注；M3患者给予全反式维甲酸诱导分解，再加小剂量柔红霉素进行化疗。7 d为1个阶段，进行4个阶段。联合组在进行化疗的一起口服沙利度胺（常州制药，国药准字H32026129，25 mg/片）100 mg/d，继续4个月。一切患者医治前及医治进行8周后，清晨收集空腹静脉血5 ml，参加肝素进行抗凝处理，离心后，取上层血浆2 ml置于-20℃冰箱冷冻保存待检。选用双抗体夹心ELISA检测血浆样品中的VEGF、VEGFR、bFGF含量，试剂盒来自美国R&D公司，具体操作流程依照操作要求进行。经过免疫组化方法将收集的骨髓活安排制片后，进行MDV计数，具体操作：在生物显微镜（上海测维光电，LW300-48T）低倍镜下找出切片中血管密度最高的3个不相连区域，切换到高倍镜找出每个区域中被 CD34单克隆抗体染色的血管数量，取3个区域血管数量的均匀值表明MDV值。
1.3 调查目标及效果点评规范
调查两组的临床效果，两组医治前后血浆中VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平改变，两组患者医治后的不良反响状况、生计状况。效果依照《血液病学》（第2版）[7]的规范进行鉴定，包含完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和未缓解（NR）。有用为CR+PR。
1.4 计算学方法
选用SPSS 20.0计算软件剖析数据，计量材料以x±s表明，正态分布材料组间比较选用独立样本t查验，非正态分布材料组间比较选用秩和查验；计数材料以率或构成比表明，组间比较选用χ2查验。生计剖析使用Kaplan-Meier方法，Log-Rank查验。以P<0.05为差异有计算学含义。
2 成果
2.1 两组临床效果的比较
经过4个阶段的医治后，联合組患者的医治有用率（88.57%）高于对照组（60.71%），差异有计算学含义（P<0.05）（表1）。
2.2 两组患者医治前后血浆中VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平的比较
两组患者经医治后，VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水均匀比医治前低，差异有计算学含义（P<0.05）。且医治后，联合组的VEGF、VEGFR和MVD水均匀低于对照组，差异有计算学含义（P<0.05）（表2）。
2.3 两组患者医治后不良反响发作率的比较
两组患者医治后的不良反响首要包含神经系统症状、消化系统症状、白细胞削减、血小板削减和血红蛋白削减。联合组的消化系统症状发作率（65.71%）高于对照组（17.86%），差异有计算学含义（P<0.05），两组其他的不良反响发作率差异无计算学含义（P>0.05）（表3）。
2.4 两组患者生计状况的比较
对两组患者进行为期36个月的随访，联合组逝世7例，失访10例；调查组逝世4例，失访9例。用Kaplan-Meier法对两组的生计率进行比较，两组的生计率差异无计算学含义（χ2=0.33，P=0.56）（图1）。
3 评论
AML的开展迅速，为造血干细胞的恶性增殖，该病预后不良，严重影响患者日子质量，需求及时医治[8]。医治最有用的方法是造血干细胞移植，却存在干细胞移植来历缺少、费用大等缺陷，因而现在仍然是首要经过化疗医治AML[9]。虽然化疗可以使得部分患者的病况得以缓解，可是经化疗后仍有患者的病况得不到操控或许复发[10]。近年来研讨[11-12]发现，白血病细胞能组成及排泄具有正性效果的血管生成调控因子，如VEGF、bFGF等，这些因子与特异性受体结合后发作信号转导，引起内皮细胞成长，进而促进血管的生成。一起，白血病细胞的滋润、搬运等开展过程均被发现有血管生成的参加，因而，抗血管生成可为AML的医治拓荒新的方向。
沙利度胺最开端是用于医治妊娠前期呈现的厌恶、吐逆等反响，但因为其存在必定的概率致使胎儿变形而全球禁用。近来发现其可削减VEGF、bFGF等因子的排泄，在按捺重生血管、抗肿瘤等方面具有不错的医治效果，可以经过按捺AML的血管重生以到达医治AML的效果[13-14]。本研讨成果显现，AML患者经过联合使用沙利度胺的化疗方法可增高化疗的有用率（P<0.05），即沙利度胺联合惯例化疗可以添加医治AML的有用性。
VEGF是一种糖蛋白，其经过选择性效果于血管内皮细胞膜上的Flt-1受体和KDR受体，生理或病理性地促进血管生成，肿瘤所需氧气及养分的输入和代谢物的排出均需经过重生血管，这为肿瘤供给了有利的环境，大大地促进其成长、滋润[15]。除此之外，VEGF自身对白血病细胞具有直接促进效果，因而，在AML患者体内，VEGF水平深刻影响着AML的发作开展，AML的医治效果在必定程度上可以经过VEGF的水平表达。本研讨发现，一切AML患者经医治后，VEGF和VEGFR水均匀较医治前有所下降（P<0.05），且联合组的血浆VEGF水平下降起伏显着大于对照组（P<0.05），这与何牧卿等[16]的研讨成果共同。联合组与对照组患者经医治后的bFGF水均匀比医治前有所下降（P<0.05），但医治后联合组与对照组之间差异无计算学含义（P>0.05），其或许原因是DA化疗计划按捺了bFGF，但沙利度胺关于bFGF的效果不显着[17]。在医治后，两组的MVD水均匀比医治前有所下降，差异有计算学含义（P<0.05），且联合组的MDV下降程度高于对照组（P<0.05），或许是因为沙利度胺医治AML的机制是按捺骨髓血管重生。研讨[18]指出，白血病细胞可以自动组成和排泄VEGF，而VEGF又可以反过来对白血病细胞发作效果，这使白血病细胞增生的活性得以进步，因而，VEGF水平高的患者骨髓微血管数量也多。经过按捺VEGF可以有用削减骨髓微血管的构成，一起按捺骨髓微血管的生成也能夠反过来按捺患者体内VEGF的表达，然后到达医治AML的意图[18]。
本研讨发现，两组AML患者经医治后均有神经系统症状、消化系统症状、白细胞削减、血小板削减和血红蛋白下降等不良反响发作。但仅有消化系统症状是联合组的发作率高于对照组（P<0.05），其他不良反响在两组间差异无计算学含义（P>0.05），这说明服用沙利度胺并无添加过多的不良反响。对两组AML患者的远期生计状况进行为期36个月的随访，发现两组的远期生计率差异无计算学含义（P>0.05）。这或许与现在医治AML的远期效果相对安稳有关，经过服用沙利度胺并不能显着添加患者的生计时刻。
综上所述，沙利度胺联合惯例化疗可以有用按捺患者体内VEGF、VEGFR的表达和生成骨髓微血管，经过抗血管生成显着进步临床效果，但会发作细微的不良反响，且对患者的远期生计无显着影响。
[参考文献]
[1]何海涛，李惠民.急性髓系白血病靶向医治的研讨发展[J].我国试验血液学杂志，2016，24（1）：245-249.
[2]张王刚，白菊.急性髓系白血病免疫医治的研讨发展与展望[J].西安交通大学学报（医学版），2015，36（5）：573-579.
[3]刘婉文，廖友明，万忠和，等.血管内皮成长因子及其受体Flt、KDR的表达水平与儿童急性白血病的联系研讨[J].中华医院感染学杂志，2016，26（14）：3313-3315.
[4]Gora-Tybor J，Szemraj J，Robak T，et al.Clinical relevance of vascular endothelial growth factor type A （VEGFA） and VEGF receptor type 2 （VEGFR2） gene polymorphism in chronic lymphocytic leukemia[J].Blood Cells Mol Dis，2015，54（2）：139-143.
[5]Popat R，Brown SR，Flanagan L，et al.Bortezomib，thalidomide，dexamethasone，and panobinostat for patients with relapsed multiple myeloma （MUK-six）：a multicentre，open-label，phase 1/2 trial[J].Lancet Haematol，2016，3（12）：e572-e580.
[6]Luo J，Gagne JJ，Landon J，et al.Comparative effectiveness and safety of thalidomide and lenalidomide in patients with multiple myeloma in the United States of America：a population-based cohort study[J].Eur J Cancer，2017，70：22-33.
[7]张之南，郝玉书，赵永强，等.血液病学[M].北京：公民卫生出版社，2011：1674.
[8]夏轶姿，陈莹，王征.参芪扶正注射液联合沙利度胺对急性髓细胞白血病外周血调理性T细胞份额的影响研讨[J].中华中医药学刊，2016，34（5）：1215-1217.
[9]王琦，韩艳秋.急性早幼粒细胞白血病诊治的回顾及发展[J].中华临床医生杂志（电子版），2012，6（2）：419-422.
[10]Eichholz A，Merchant S，Gaya AM.Anti-angiogenesis therapies：their potential in cancer management[J].Onco Targets Ther，2010，3：69-82.
[11]王学文.超低剂量沙利度胺医治多发性骨髓瘤的临床研讨[J].现代肿瘤医学，2011，19（6）：1253-1255.
[12]Reikvam H，Nepstad I，Sulen A，et al.Increased antileukemic effects in human acute myeloid leukemia by combining HSP70 and HSP90 inhibitors[J].Expert Opin Investig Drugs，2013，22（5）：551-563.
[13]El-Aarag B，Kasai T，Masuda J，et al.Anticancer effects of novel thalidomide analogs in A549 cells through inhibition of vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-2[J].Biomed Pharmacother，2017，85：549-555.
[14]Lopesaguiar L，Delamain MT，Brito ABC，et al.VEGF，VEGFR2 and GSTM1 polymorphisms in outcome of multiple myeloma patients in the thalidomide era[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2016，16：S70-S71.
[15]蔡植華，郑乃莹，柳子川.沙利度胺联合惯例化疗医治急性白血病的效果调查[J].现代中西医结合杂志，2015，24（15）：1631-1633.
[16]何牧卿，何牧群，林晓骥.沙利度胺联合化疗医治白血病临床效果研讨[J].中华全科医学，2014，12（8）：1199-1201.
[17]Buchner T，Berdel WE，Haferlach C，et al.Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia：a study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group[J].J Clin Oncol，2009，27（1）：61-69.
[18]韩泽.剖析沙利度胺联合惯例化疗医治急性白血病的效果[J].我国有用医药，2016，11（28）：162-163.
（收稿日期：2017-02-21 本文修改：许俊琴）