替麦考酚酯分散片用于肾病综合征 吗替麦考酚酯在原发性肾病综合征患者中的集体药动学研讨

邵峰

[摘要] 意图 研讨吗替麦考酚酯在原发性肾病归纳征患者中的集体药动学模型，为临床个别化用药供给参阅。 办法 选取2011年1月～2014年2月期间我院收治的56例原发性肾病归纳征患者作为本组研讨的调查方针，一切患者在给予吗替麦考酚酯对症医治后，收集其血液样本，经过非线性混合效应模型构建出麦考酚酯的集体药动学模型，然后评论患者的年纪、性别、身高、体重、剂量、血清肌酐、医治时刻等对药动学参数的影响。 成果 药动学根本模型选用一级吸收和消除的二房室模型最为有用；患者体重与医治时刻是吗替麦考酚酯铲除率的首要要素；终究集体药动学模型为：铲除率=0.476×体重×（1-e-1.17POD）。 定论 吗替麦考酚酯在原发性肾病归纳征患者中的药动学模型具有显着的代表性，为个别化给药计划的断定供给根据。

[关键词] 吗替麦考酚酯；集体药动学；非线性混合效应模型

[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）07（c）-0004-03

Study of population pharmacokinetics of mycophenolate mofetil in patients with primary nephrotic syndrome

SHAO Feng

Department of Pharmacy，the Second People′s Hospital in Shenzhen，Shenzhen 518000，China

[Abstract] Objective To study population pharmacokinetic model of mycophenolate mofetil （MMF） in primary nephrotic syndrome （PNS） in order to provide a reference for clinical personalized medication. Methods From January 2011 to February 2014，56 patients with PNS admitted into our hospital were selected as observation objects during the study.Symptomatic treatment of MMF was provided in all participants，and then blood samples were collected.Population pharmacokinetic model of MMF was constructed by nonlinear mixed effect model aiming at exploring the influences of patient′s age，gender，height，weight，dosage，serum creatinine，and treatment time on the pharmacokinetic parameters. Results Two-compartment model of first-order absorption and elimination in pharmacokinetic basic model were most effective.Weight and treatment time were principal factors in MMF clearance rate.The final population pharmacokinetic model： clearance rate = 0.476×total body weight×（1-e-1.17POD）. Conclusion MMF is representative in pharmacokinetic model in PNS and provides the basis for determining individualized dosage regimen.

[Key words] Mycophenolate moftil；Population pharmacokinetics；Nonlinear mixed effect model

现在，临床中关于原发性肾病归纳征的医治多选用免疫抑制剂联合激素一起医治，其间吗替麦考酚酯（mycophenolate moftil，MMF）作为乙基酯类前体免疫抑制剂[1]，可对T、B淋巴细胞的增殖起到抑制作用，一起临床副作用较小，成为现阶段临床中较为广泛用于原发性肾病归纳征医治的药物之一[2]，可是文献报导，MMF的药动学个别差异大，在临床医治过程中需求根据不同个别状况施行个别化给药计划[3]。集体药物动力学（population pharmacokinetics，PPK）结合经典药动学模型与核算学模型来研讨多种要素对药物血药浓度的影响，常用于临床个别化给药规划[4]，可是现在临床上关于MMF在原发性肾病归纳征患者中的集体药动学模型研讨鲜有报导，本文将以我院收治的56例原发性肾病归纳征患者作为调查方针，对此进行开始评论，为临床个别化用药供给参阅。

1 材料与办法

1.1 一般材料

选取2011年1月～2014年2月我院收治的56例原发性肾病归纳征患者作为本组研讨的调查方针，其间男43例，女13例；年纪21～71岁，均匀（47.34±3.49）岁；病程4～57个月，均匀（16.35±3.59）个月；均匀体重（53.29±7.84）kg；均匀身高（163.49±11.35）cm；血清肌酐（116.24±67.51）μmol/L。一切患者均契合我国在临床中关于原发性肾病归纳征的相关确诊规范[2]。

1.2 药品及运用计划

一切患者口服吗替麦考酚酯胶囊（商品名：赛可平；出产商：杭州中美华东制药有限公司；包装规范：0.25 g×40粒；出产批号：091206），1.5 g/次，2次/d。往后根据血药浓度监测成果以及患者其他指征调整剂量。

1.3 办法

1.3.1 吗替麦考酚酯血药浓度的检测

吗替麦考酚酯血药浓度检测办法选用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）[5]。

1.3.2 UGT1A9启动子基因型剖析

1.3.2.1 血液样本 清晨抽取患者静脉血5 ml。

1.3.2.2 DNA样本 选用DNA抽提试剂盒收集。参阅文献[6]进行UGT1A9启动子基因型剖析，聚合酶链反应（PCR）办法扩增UGT1A9启动子-2224至+2方针片断，PCR产品经小肠碱性磷酸酶纯化后进行序列剖析。

1.3.3 模型树立

1.3.3.1 药动学根本模型 因为数据只含有口服后的血药浓度数据，无法树立起含口服生物利费用和口服延迟时刻的集体模型，因而，选用一级吸收和消除的一房室、二房室敞开模型，核算办法选用一级速率条件算法（first order conditional estimation，FOCE）。

1.3.3.2 固定效应模型 本组研讨调查患者的年纪、性别、身高、体重、剂量、血清肌酐、医治时刻等对药动学参数的影响。

1.3.3.3 建模办法 将根底模型剖析所得到的表观铲除率、中心室表观散布容积、周边室表观散布容积与以上固定效应方针作散点图，并使用广义加法模型来挑选以上协变量，若将一协变量引进后方针函数下降值>3.84，保存该要素。树立全量回归模型，再用逆向剔除法查验各相关要素存在的必要性，若方针函数增加值>6.63，则在模型中予以保存。

1.3.3.4 模型验证 本组研讨的模型验证经过Wings for NONMEM软件对终究模型进行Bootstrap验证。即从n个调查值中有放回地随机抽取n个调查值，组成一个新样本，然后求算模型的参数值。药动学根本模型选用一级吸收和消除的二房室模型最为有用；患者体重与医治时刻是MMF铲除率的首要要素；终究集体药动学模型为：铲除率=0.476×体重×（1-e-1.17POD）；个别间变异模型为：θi=θ×eηi；残差模型为：Cij×eεij。其间θi代表个别患者的药动学参数值，θ代表集体药动学的典型参数值，ηi代表个别间差异，Cij代表实践调查值，C代表模型猜测值[7]。

1.4 核算学办法

本组研讨一切数据均经过Wings for NONMEM[8]（4.09b版别，美国奥克兰大学）数据剖析程序进行处理。选用SPSS 16.0核算软件针对所得材料进行体系的核算学剖析，其间计数材料以率标明，选用χ2查验。-440、-331位点的基因突变发作率进行Pearson相关性剖析。以P<0.05为差异有核算学含义。

2成果

2.1 吗替麦考酚酯血药浓度的检测成果

吗替麦考酚酯在0.13～10.40 μg/ml的浓度范围内线性关系杰出（y=813.05x+20.751，r=0.9999）（图1）。日内、日间相对规范偏差（RSD）小于15%，样品3次冻融及提取后在24 h内稳定性杰出（表1）。

图1 MMF规范曲线

表1 MMF的精密度实验成果（n=3）

2.2 研讨材料的基因剖析成果

本组调查方针基因剖析成果：在-2208、-2152、-2141、-665、-275、-87位点未发现有基因突变发作，-440、-331位点的基因突变发作率分别为91.31%、93.73%，两者呈正相关（r=0.871，P=0.002）。-1887、-1818、-109至-98（Tn）位点的基因突变率分别为1.73%、25.34%、1.85%。

2.3 研讨材料的模型树立成果

药动学核算成果见表2。

表2 本组MMF集体药动学参数值

2.4 终究模型的验证成果

选用Bootstrap验证，成果显现：150次Bootstrap成功141次，成功率为94.0%。终究模型的表观铲除率、中心室表观散布体积、中心室与周边室间铲除率、吸收速率常数核算成果与Wings for NONMEM核算值的差值均<5%，周边室表观散布体积的模型核算成果与Wings for NONMEM核算值的差值相差21%，差异无核算学含义（P>0.05），标明树立的药动学模型有用，且具有必定代表性。

3评论

肾病归纳征是临床中常见的肾功能妨碍性疾病之一，首要临床体征为患者24 h尿液中的蛋白尿（蛋白含量超越3.5 g/L）或低血浆白蛋白（清蛋白缺乏30g/L），一起还会伴有血尿、水肿、高血压或肾功能持续性危害等。肾病归纳征按病因可分为原发性、继发性及先天性3种，其间原发性肾病归纳征占一切患者的90%以上，据核算[9]，该病在我国人群中的发病率为0.16‰，跟着环境污染的加剧，其发病率出现上升趋势，并逐步趋于年轻化，严重威胁着公民的日子健康，乃至生命安全。

MMF是麦考酚酸的2-乙基酯前体药物，其口服后吸收敏捷且彻底，在体内敏捷被水摆脱酯转化为活性代谢产品麦考酚酸，广泛使用于器官移植后的抗排挤医治。近年来，研讨发现[10]，其可以削减肾小球、肾小管以及间质细胞的增殖，避免肾纤维化，且临床证明其可显着下降PNS患者尿蛋白水平，升高血清白蛋白，故被用于PNS的医治。本组研讨中针对MMF的集体药动学特征进行归纳剖析，总结了年纪、性别、身高、体重、剂量、血清肌酐、医治时刻等对药动学参数的影响，进而对其集体药动学参数有了更深化的了解。经过本组研讨，笔者发现在基因剖析中，-440、-331位点的基因突变发作率分别为91.31%、93.73%，与其他文献报导存在差异[11]。在根底模型的根底上逐个参加各固定效应要素树立全量回归模型的过程中，本研讨还发现患者的体重是使MMF的铲除率大幅下降的首要要素，这必定论与国外报导相符，此外，医治时刻也是影响MMF铲除率的首要要素。文献报导[6，12]，在许多要素叠加的状况下，年纪、性别、身高、体重、剂量、血清肌酐等要素对MMF铲除率的影响或许被掩盖，一起，研讨数目较少时，有些固定效应要素或许就无法在公式中体现出来，因而，有待于加大样本量进一步研讨。

综上所述，吗替麦考酚酯在原发性肾病归纳征患者中的药动学模型具有显着的代表性，为往后临床中针对原发性肾病归纳征患者进行个别化给药计划的断定供给了根据。

[参阅文献]

[1] 李中梅.不同药物医治小儿肾病归纳征重度水肿的效果比较[J].今世医学，2011，17（29）：63-64.

[2] 陈喜生，张丽.吗替麦考酚酯联合缬沙坦医治IgA肾病的临床研讨[J].我国医药攻略，2010，8（20）：291-293.

[3] 孙搏，刘皋林，李晓宇，等.我国肝移植受者口服环孢素的临床惯例监测集体药动学研讨[J].我国药学杂志，2009， 11（7）：317-318.

[4] Vanhest RM，Mathot RA，Pescovitz MD，et al.Explaining variability in myeophenolie acid exposure to optimize mycophenolate mofetil dosing—a population pharmacokinetie meta-analysis of mycophenolic acid in renal transplant recipients[J].J Am Soc Nephrol，2006，17（3）：871-880.

[5] 王浩，孙丽莹，饶伟，等.肝移植患者术后口服他克莫司集体药动学研讨[J].我国新药杂志，2013，22（4）：447-451.

[6] 焦正，张明，梁惠琪，等.肾移植患者麦考酚酸的集体药动学研讨[J].我国药学杂志，2007，42（1）：57-61.

[7] 夏光涛，李霞，杨兆文，等.麦考酚酸酯医治本身免疫性疾病的临床使用[J].国际临床药物，2013，13（2）：1406-1407.

[8] Xue L，Zhang H，Ma S，et al.Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of tacrolimus in healthy Chinese volunteers[J].Pharmacology，2011，88（5）：288-294.

[9] 荆宁宁，袁洪，左笑丛，等.免疫抑制剂在肾移植患者中的集体药动学研讨进展[J].我国药学杂志，2013，15（1）：2701-2702.

[10] Kuypers DR，Naesens M，Vermeire S，et al.The impact of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1 A9 （UGTl A9） gene promoter region single-nucleotide polymorphisms T-275A and C-2152T on early mycophenolic acid doseinterval exposure in de novo renal allograft recipients[J].Clin Pharmacol Ther，2005，78（4）：351-361.

[11] 汤京华，汤婷，方莉，等.吗替麦考酚酯医治难治性原发性肾病归纳征效果调查[J].我国药师，2011，14（1）：104-105.

[12] 张国艳，史为伍，刘中柱.吗替麦考酚酯医治原发性肾病归纳征的前瞻性研讨[J].今世医学，2012，18（7）：83-84.

（收稿日期：2015-01-07 本文修改：卫 轲）