新地平线号 糖尿病的新地平线
王立铭+王俊聪
糖尿病是一种困扰了人类三千年的疾病，尽管科学家对糖尿病的医治方法进行了许多科学探究，但咱们不得不供认，现在糖尿病仍是一种尽管能够有用操控，可是无法彻底治好的疾病。
今日，科学家、医师和药物开发者们还在做着不懈的尽力。在不久的未来，这些尽力或许会如旭日东升，照亮糖尿病医治的新地平线。
移花接木：移植一个好胰腺
直到今日，胰岛素依然是1型糖尿病患者和一部分血糖操控效果欠好的2型糖尿病患者的首选和救命良药。而胰岛素打针医治的问题也是清楚明晰的。
在正常人体内，胰岛素的组成和排泄遭到血糖水平的调理，因而能够及时和活络地随血糖水平崎岖，然后把血糖操控在合理范围内。而胰岛素药物的化学结构和降血糖功用尽管和人体胰岛素别无二致，可是直接经过打针器进入体内的胰岛素却无论怎么也不或许感知和呼应血糖水平的纤细改动。也正由于这个原因，胰岛素打针是一件挺有“技能含量”的作业，患者需求适当小心肠监测血糖改动，留意用餐的节奏和食物的构成，并相应地打针不同剂量和类型（长效、惯例、短效等）的胰岛素。假如稍有讹夺结果或许会适当严峻。
因而一个清楚明晰的更优挑选是，在1型糖尿病的患者体内移花接木，换一个功用无缺的胰腺，让身体器官，而不是打针器和针头、去操控胰岛素的水平。这样的思路并非天方夜谭。实际上早在1966年，医师们就成功施行了榜首例异体胰腺移植，将器官捐赠者的胰腺成功移植到一位28岁的女人体内。这位女人患有严峻的糖尿病和并发症，手术后只是数小时，她的血糖水平就有了明显下降。在此之后，医师们也逐步开展了活体胰腺移植的技能：将活体捐赠者的一部分胰腺移植到患者体内，这样就能够脱节对逝世者器官捐赠的依靠。而在本世纪初，医师们更进一步创造晰胰岛移植的技能，只需求将捐赠者的胰岛细胞经过肝脏门静脉输入并定坐落肝脏，乃至直接输入胰腺，就能够部分康复胰岛素排泄功用，这样的手术自然是比移植完好胰腺要简略得多了。
经过几十年的技能开展，胰腺移植现已是十分老练的手术操作了，每年有数以千计的患者承受胰腺移植（来自尸身捐赠者）或部分胰腺移植（来自活体捐赠者）。手术的预后状况也适当抱负。
可是胰腺移植的尽力终究也会撞上异体排挤的墙。简略来说，咱们身体里免疫系统的首要功用就是区别“自己”和“异己”，随后进犯“异己”维护本身。因而移植到体内的（他人的）胰腺也好，胰岛也好，立刻会被免疫系统盯上并进犯，然后导致器官衰竭和逝世。也由于这个原因，一切承受胰腺和胰岛移植的患者都需求终身服用按捺免疫功用的药物，而免疫功用遭到按捺会让人暴露在难以计数的病原体的要挟之下。
重整旗鼓：再造一个新胰腺
有没有或许不走器官移植的老路，爽性“重整旗鼓”，人工“制作”出一个胰腺呢？听起来很美，难度也是清楚明晰的。
一个简略点儿的思路是使用人体细胞重建人体器官，可是到今日为止，尽管在试验室让干细胞割裂，发作更多的细胞并非难事，可是人类还没有才能在试验室里制作哪怕是一块有完好功用的有机安排。
为了跨过这个从单个细胞到成形安排之间的通途，至少能够有两个不同方向的战略。
榜首个方法是，抛弃梦想，不要奢求能制作出一个和天然胰腺从内到外都不差分毫的胰腺，爽性想方法用人体细胞造一个哪怕丑陋一点、可是满足好用的人工胰腺来。人们在这方面其实却是现已有一些技能的积累了。比方人工耳朵，可是人工耳朵并不需求什么杂乱的结构和功用，它的创造很大程度上是为了漂亮的需求，而人们造胰腺却是盼望它能精准排泄胰岛素的。
即便如此，在新的地平线上咱们仍是能看到一些曙光。比方说，美国一家名为Viacyte的公司开发了一种人工胰腺，至少能在某种程度上的确模拟出胰岛素排泄的功用来。这家公司的技能原理说来也简略，他们使用人体的胚胎干细胞在培育皿里进行定点培育，让这种细胞很多割裂并分解，之后将这些细胞装在一个几厘米长的小盒子里植入皮下，这么一个人工“胰腺”就完成了。
托付，这么个白色的小盒子哪里像胰腺啊？
的确不像，并且實际上开发者们也没有计划让它“像”。他们仅有在乎的就是这种小设备能否排泄胰岛素。白色的小盒子里装载的细胞在在植入人体后，能够在各种体内环境的影响下终究成为有才能组成和排泄胰岛素的贝塔细胞。更重要的是，这个看起来一般的白色小盒子其实四面都是细密的滤网，具有很好的透过性，能让氧气、血糖、蛋白质等进出盒子，因而盒子里的细胞能像真实的贝塔细胞那样亲近监测血糖水平并调理胰岛素排泄，而胰岛素分子也能够顺畅的逃出盒子在身体遍地发挥效果。怎么样，听起来不错吧？
刚刚讲过异体排挤的问题，说“他人家”的器官会引发免疫反响乃至导致逝世。可是Viacyte这个白色小盒子里装的，应该也是他人家的细胞吧？是不是也会引起严峻免疫反响呢？假如是这样的话，这种技能如同也不高超嘛。
没错，的确是他人家的细胞。Viacyte用到的胚胎干细胞现在还只能从“他人家”来（除非患者出世的时分保留了脐带血干细胞，这样的话或许能够用自己自己的细胞）。可是这个不简略的白色小盒子还有一个重要的功用，它四面滤网上的滤孔直径很小，能够答应几纳米大的蛋白质、血糖这样的分子经过，可是不答应几微米大的细胞经过。人体的免疫系统底子没有机会进入盒子接触到里边来自“他人家”的细胞，因而也就成功的避免了免疫反响的发作。怎么样，听起来是不是很奇妙。
第二个方法听起来就更奇妙了。已然异体移植导致的免疫反响总是一个需求面临和需求处理的问题，那爽性看看能不能把身体里的一部分剩余细胞变成胰腺贝塔细胞吧，这样的细胞是如假包换的“自己的”细胞，肯定不需求忧虑异体排挤的问题。而这个方法背面的应战也是巨大的。要知道，人类身体中的各种功用细胞，不论从方位上仍是从长相上都差异悬殊。而这种悬殊的差异背面是细胞内不计其数蛋白质分子的差异化功用，也意味着在恣意两种细胞类型之间转化都是十分困难的。
不过跟着人们对细胞分解进程和干细胞生物学的深入研讨，在制作“自己家”胰腺的路途上也有了不少亮光的发现。咱们长话短说，就讲在这个方向上做出了重要贡献的一个人吧，道格拉斯·米尔顿（Douglas A Melton）。
道格拉斯·米尔顿，出世于1953年，哈佛大学教授，美国科学院院士，两个孩子的父亲。他的两个孩子年幼时都被发现患有一型糖尿病，而这彻底地改动了他的职业生涯：发育生物学家身世的他彻底转向1型糖尿病研讨。而这一点，也很有或许会在不久的将来改动整个国际对1型糖尿病的知道并呈现相关的医治方法。
2008年，米尔顿试验室发现只需求操作三个基因的表达，就能够在小鼠体内将胰腺腺泡细胞转化为胰岛贝塔细胞，架起了一座连接功用悬殊的两个细胞类型之间的桥梁，也为医治1型糖尿病供给了全新的思路。而在2014年，他的试验室成功地将人类体细胞“去分解”成为干细胞，再将它们在体外定向分解成为贝塔细胞。这使得在体外大规模制作贝塔细胞成为或许，又一次创始了一条通往再造新胰腺的路途。
其实，米尔顿试验室所用的“去分解”干细胞又称iPS细胞（人工诱导的多能干细胞），这项革命性的技能早在2012年现已获得了诺贝尔奖。
寻根问底：找到糖尿病的终极原因
不论是移植一个好胰腺，仍是制作一个新胰腺，都有期望成为糖尿病患者的重要医治计划。可是上面讲到的一切方法，不论是胰岛素，仍是利拉鲁肽/阿格列汀这些促进胰岛素排泄的药物，仍是移植制作胰腺，都像是治标不治本的方法。就没有方法真的让免疫系统不再进犯贝塔细胞吗？就没有方法让机体康复对胰岛素的呼应吗？"
不得不说，这都是人们孜孜以求、但却一直没有被完美回答的问题。
先说1型糖尿病吧。这是一种本身免疫系统功用失调导致的疾病。人们发现假如用药物按捺患者的免疫系统，有时分的确能缓解糖尿病的症状。因而在理论上，人们或许能够开宣布一种特异性的按捺免疫功用、使其不要再进犯贝塔细胞的药物，而这种药物却不会影响免疫系统的正常活动。
不过，关于身体的免疫系统功用怎么失调，又为何会专门挑贝塔细胞痛下杀手，咱们所知依然甚少。
更值得一说的是2型糖尿病。咱们现已知道，2型糖尿病的发病是由于机体（特别是肌肉和肝脏细胞）对胰岛素失掉呼应导致的。在疾病的初步，咱们的身领会补偿性地排泄更多的胰岛素以完成精确的血糖调理；而在缓慢的发病进程中，胰岛素难以越来越多地排泄，又或是胰岛素呼应度的继续下降，终究打破了这个平衡，糖尿病由此发作。也正由于这个机理，市场上现有的2型糖尿病藥物多是在促进胰岛素排泄或增强胰岛素敏感性两点作文章。比方咱们讲过的二甲双胍能够添加胰岛素的敏感性，而另一类干流药物磺脲类的首要效果促进胰岛素排泄，等等。
可是和1型糖尿病相似的是，咱们的的确确并不是彻底了解为什么2型糖尿病患者的身体失掉了对胰岛素的呼应。咱们乃至也不知道，这些临床上行之有用的药物，究竟是怎样改进症状的。
也正由于这许许多多个“不知道”，使得更有针对性地临床医治和药物研制，依旧处在炼金术年代。
或许，咱们依然需求等候相似于山羊豆能毒死家畜这样的偶尔提示，才找到得到更好的救命药物。
或许，更有庄严的等候，其实是等候来自试验室的科学发现，等候那些探究不知道奥妙的科学家们。在曩昔的一百多年里，胰腺的功用、胰岛素的发现、蛋白质测序、重组DNA技能、蛋白质结构晶体学……正是这些看似和糖尿病彻底无关的科学前进终究将糖尿病关在了笼中，使其从一种可怕的绝症变成可控的缓慢疾病。
咱们因而也有理由信任，这些尽力终究能回答关于咱们身体的层层诘问，让咱们有或许用理性的光照亮黑私自的病魔，并把它们赶出咱们赖以栖息的家乡。