多囊卵巢综合症体现 二甲双胍医治多囊卵巢综合征的临床作用
刘玉婷 刘东方 杨坚毅
[摘要]意图 探討二甲双胍医治多囊卵巢综合征的临床效果。办法 选取2012年1月～2013年8月我院收治的58例多囊卵巢综合征患者作为PCOS组，85例健康女人作为对照组。PCOS组患者给予二甲双胍850 mg医治，2次/d，共医治24周，共53例患者完结医治。比较PCOS组患者与对照组健康女人的血清胰岛素水平、LH、FSH、T、E2、PRL、PROG、DHEA-S、SHBG水平，比较PCOS组患者医治前后性激素各目标的改动，监测医治后月经周期规则及妊娠率情况。成果 PCOS组患者的体重、BMI、FIns、2 h Ins、HOMA-IR、LH、LH/FSH、T高于对照组，SHBG低于对照组，差异有统计学含义（P<0.05），两组患者的其他目标比较，差异无统计学含义（P>0.05）。PCOS组患者医治后的BMI、LH、LH/FSH、T、FIns、2 h Ins及HOMA-IR水平低于医治前，SHBG高于医治前，差异有统计学含义（P<0.05）。医治前后的FSH、DHEA-S、E2、PRL、PROG比较，差异无统计学含义（P>0.05）。PCOS组患者医治前月经周期规则者11例（20.75%），医治12周后为37例（69.81%），医治24周后为40例（75.47%），均高于医治前，差异有统计学含义（P<0.05），妊娠率为46.67%。定论 PCOS患者的性激素水平、月经及生育情况均显着异于健康女人，二甲双胍可有用改进患者性激素水平、调整月经周期紊乱，并显着进步妊娠受孕率，是医治多囊卵巢综合征较好的挑选。
[关键词]多囊卵巢综合征；二甲双胍；性激素；月经周期；妊娠率
[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）11（b）-0046-04
[Abstract]Objective To inbestigate the clinical effect of Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS）.Methods From January 2012 to August 2013，58 PCOS patients treated in our hospital were selecteded into PCOS group and 85 healthy women were into control group.The PCOS patients were treated with 850 mg Metformin，twice daily for 24 weeks，53 patients completed the treatment finally.The levels of serum insulin and LH，FSH，T，E2，PRL，PROG，DHEA-S，SHBG were compared between the PCOS group and control group.The changes of indexes mentioned above before and after therapy were compared in PCOS group.The improvement of the menstrual cycle during the treatment and the pregnancy rate after medication by follow-up visits were monitored.Results In the PCOS group，the body weight，BMI，FIns，2 h Ins，HOMA-IR，LH，LH/FSH，and T were higher than those in the control group，and the SHBG level was lower than that in the control group，and the differences were statistically significant （P<0.05）.The other indicators of the two groups were compared，and the differences were not statistically significant （P>0.05）.The indexes including BMI，LH，LH/FSH，T，FIns，2 h Ins and HOMA-IR were lower than those before treatment，and SHBG was higher than before treatment，the differences were statistically significant （P<0.05）.The FSH，DHEA-S，E2，PRL and PROG before and after treatment were compared，and the differences were not statistically significant （P>0.05）.In PCOS group，11 patients （20.75%） had regular menstrual cycle before treatment，after 3 months of therapy，the proportion of menstrual regularity was 69.81%，and the proportion of menstrual regularity was 75.47% after the 6 months of treatment，which were all higher than before treatment，the differences were statistically significant （P<0.05）.Besides，the pregnancy rate was 46.67% in the sixth months after treatment.Conclusion The levels of sex hormones，menstrual and reproductive status in PCOS patients were significantly varied from those of normal women.Metformin could effectively improve the sex hormone level，adjust the menstrual cycle disorder，and improve the pregnancy rate.It is a good choice for the treatment of PCOS.endprint
[Key words]Polycystic ovary syndrome；Metformin；Sex hormone；Menstrual cycle；Pregnancy rate
跟着现代生活方式的改动与工作压力的增大，日益遍及的不孕不育问题越发遭到社会的重视。多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是导致育龄期妇女无排卵性不孕的最常见病因之一，发病率在5%～10%，该疾病是以胰岛素反抗（IR）、高雄激素血症、月经周期紊乱或停经及缓慢继续性无排卵为首要特征的生殖内排泄紊乱性疾病，常伴有痤疮、多毛、掉发等临床体现，还可添加2型糖尿病、心血管疾病的发病危险，给患者构成极大的困扰[1]。因其临床体现的多样性及发病机制的复杂性，现在暂没有共同的医治方案。经过口服药物改进月经周期、诱导排卵是医治该疾病的一大途径，但许多PCOS患者对单用促排卵药物并不灵敏，运用不当还有导致卵巢过度影响综合征的或许。近年有研讨成果提示，二甲双胍对PCOS患者不只具有胰岛素增敏效果，还能在必定程度上改进月经周期、诱导排卵及添加妊娠率，但其效果效果及机制一向存在争议[2-3]。本研讨首要讨论二甲双胍对PCOS患者性激素水平、月经及生育情况方面的临床效果，以期为医治PCOS供给更多挑选方案，现报导如下。
1材料与办法
1.1一般材料
选取2012年1月～2013年8月我院收治的58例PCOS患者作为PCOS组，PCOS确诊规范参阅2003年鹿特丹（ESHRE/ASRM）规范，即契合下列规范中两项及以上便可确诊为多囊卵巢综合征：①稀发排卵或无排卵。②雄激素过多的临床和（或）生化体现。临床体现包含多毛症、雄激素性掉发与痤疮；生化体现包含血清总睾酮或游离睾酮水平升高。③卵巢多囊样改动。扫除卵巢囊肿及优势卵泡情况下，单侧卵巢体积>10 ml或单侧卵巢内有超越12个直径为2～9 mm的卵泡。扫除规范：①妊娠或备孕期间；②患有其他引起高雄激素血症或卵巢功用紊乱的疾病，如甲状腺疾病、库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生症、排泄雄激素的肿瘤、性腺机能减退症、高催乳素血症等。另随机抽取同期于我院健康体检的85例年纪匹配、经期及排卵规则、卵巢印象学体现正常的健康女人作为对照组。一切研讨目标曩昔3个月内均未运用过激素类或影响胰岛素灵敏性的药物（如二甲双胍）。PCOS组患者均匀年纪（26.1±4.5）岁，对照组健康女人均匀年纪（25.7±2.4）岁，两组一般材料比较，差异无统计学含义（P>0.05），具有可比性。本研讨经重庆医科大学医学道德委员会审阅及赞同，患者均知晓本研讨情况并签署知情赞同书。研讨临床试验注册号为ChiCTR-OCS-13003185。
1.2办法
PCOS组患者在奉告其二甲双胍不良反应并获得运用赞同后给予二甲双胍医治，每次850 mg，2次/d，共医治24周。医治过程中，因肝功用不良反应停药1例，胃肠道不良反应停药2例，失访2例，终究共53例患者完结医治。自服用二甲双胍医治起随访1年。PCOS组月经周期规则者于经期第3～5天收集标本，无规则或闭经者不限收集标本时刻，对照组于早卵泡期均空腹至少8 h后于早晨8：00～8：30抽取静脉血，离心后取血清置于-80℃冰箱保存。运用全自动电化学发光免疫剖析仪（罗氏确诊，德国）及其配套试剂，别离测定黄体生成素（LH）、促卵泡雌激素（FSH）、睾酮（T）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、孕酮（PROG）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）等目标，酶联免疫吸附法（DiaSorin确诊，意大利）测定性激素结合球蛋白（SHBG），批内、批间差异均<5%。PCOS患者于用药完毕后第2个月经周期的3～5 d复查上述目标。
1.3调查目标
比较PCOS组患者与对照组健康女人的血清胰岛素水平、LH、FSH、T、E2、PRL、PROG、DHEA-S、SHBG水平，比较PCOS组患者医治前后上述各项目标的改动，监测医治后月经周期及妊娠率情况。
1.4统计学办法
选用SPSS 22.0统计学软件进行数据剖析，计量材料用均数±规范差（x±s）标明，两组间比较选用t查验；计数材料选用率标明，组间比较选用χ2查验，以P<0.05为差异有统计学含义。
2成果
2.1 PCOS组患者与对照组健康女人体重、BMI、FIns、2 h Ins及HOMA-IR的比较
PCOS组患者的体重、身体质量指数（BMI）、空腹胰岛素（FIns）、餐后2 h胰岛素（2 h Ins）及胰岛素反抗指数（HOMA-IR）水均匀高于对照组，差异有统计学含义（P<0.05）（表1）。
2.2 PCOS组患者与对照组健康女人性激素的比较
PCOS组患者的LH、LH/FSH、T均高于对照组（P<0.05），SHBG低于对照组，差异有统计学含义（P<0.05），两组的FSH、DHEA-S、E2、PRL、PROG比较，差异无统计学含义（P>0.05）（表2）。
2.3 PCOS组患者医治前后性激素、血清胰岛素水平的比较
PCOS组患者经24周医治后的BMI、LH、LH/FSH、T、FIns、2 h Ins及HOMA-IR水平低于医治前，SHBG高于医治前，差异有统计学含义（P<0.05）。医治前后的FSH、DHEA-S、E2、PRL、PROG比较，差异无统计学含义（P>0.05）（表3）。
2.4医治后月经周期规则及妊娠率改进情况
PCOS组53例患者医治前月经周期规则者11例（20.75%），治療12周后月经周期规则者37例（69.81%），医治24周后月经周期规则者40例（75.47%），月经周期规则率均高于医治前，差异有统计学含义（P<0.05）。随访1年内，PCOS组53例患者中，7例未婚，1例无生育方案，21例受孕，妊娠率为46.67%。endprint
3討论
二甲双胍首要用于医治2型糖尿病，它能够经过调理机体对葡萄糖的吸取率及利用率、按捺肝脏糖异生、改进血管内皮细胞功用、按捺炎性标志物和氧化应激等方面影响体内胰岛素的灵敏性[4-5]。多囊卵巢综合征是引起女人稀发排卵或无排卵性不孕的最常见原因之一，首要体现为月经周期紊乱、高雄激素血症及多囊卵巢，其病因尚不清晰。早在1980年就已有研讨发现，由IR及继发的高胰岛素血症与PCOS的发作和开展有着极大的联络[6]，高浓度胰岛素不只能够经过部分效果于肝脏及卵巢，与高雄激素血症构成相互促进、恶性循环，还导致体内代谢紊乱，使伴有IR的PCOS患者兼并2型糖尿病、高脂血症、心血管等疾病的概率成倍添加[7]。二甲双胍因其对IR的医治效果越来越遍及地应用于PCOS的医治中。本研讨中，PCOS组患者的BMI、LH、LH/FHS、T显着高于对照组，差异有统计学含义（P<0.05），与大多数研讨成果相符[8]，证明了性激素水平紊乱，尤其是高雄激素血症可促进多囊卵巢综合征女人病况的开展[9]；LH水平继续升高使LH峰消失，卵泡不能进一步发育老练而导致无排卵性不孕；胰岛素反抗、脂质代谢紊乱也使PCOS患者较健康女人更易呈现超重或肥壮，构成机体对胰岛素的利用率下降然后加剧IR及高雄激素血症[10]。别的，PCOS患者的SHBG水平与健康女人比较，差异有统计学含义，Nestler等[11]研讨成果标明，过量胰岛素可经过按捺肝脏组成SHBG以及胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）而使血游离睾酮及胰岛素样生长因子（IGF-1）升高，进一步促进高雄激素血症，导致病况恶化。
有研讨标明，二甲双胍不只可改进PCOS患者的IR，还对性激素水平、月经及生育情况方面有必定的效果[12-14]。本研讨成果显现，53例患者运用二甲双胍医治后BMI、胰岛素水均匀较前显着下降，阐明二甲双胍能必定程度减轻PCOS患者的体重，考虑与其改进胰岛素抗、调理脂质代谢及脂肪再分配有关。医治后的性激素相关目标LH、LH/FSH、T、SHBG也显着改进，或许的效果机制为：①二甲双胍经过下降体内胰岛素水平而减轻对下丘脑-垂体-靶腺轴以及LH的影响；还可按捺IGFs生物学活性，改进对颗粒细胞的调控并下降FSH活性，使LH、LH/FSH水平下降，促进卵泡发育老练；②减轻高胰岛素血症对肝脏组成SHBG的按捺效果，下降血中游离睾酮水平，减轻患者高雄激素血症相关症状；③直接效果于卵巢的卵泡膜细胞和颗粒细胞，并按捺细胞色素P450c17α活性，到达对类固醇激素组成的调控效果；④还能够经过影响细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、e挑选素、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等因子水平而调理体内的炎症反应和内皮功用，然后减轻PCOS患者的IR反抗及高雄激素血症[10-15]。本研讨中，53例患者运用二甲双胍12周后，月经周期规则者为37例，运用24周后增至40例，与近期1篇Meta剖析[16]的研讨成果共同，提示二甲双胍能够经改进IR而影响黄体生成素及雄激素等水平，还能够经过直接效果于肾上腺及卵巢影响体内雄激素生成，进而对PCOS患者的月经周期发生调控效果[17]。本研讨对服用二甲双胍医治的53例患者进行了为期1年的随访，除掉7例未婚及1例无生育方案的患者，共21例患者受孕（妊娠率为46.67%），较好地进步了患者的妊娠受孕率，Johnson等[18]的研讨也得出了相似的定论，证明了二甲双胍在促进排卵及添加妊娠率方面的效果。循环中的过量胰岛素能够影响肝脏开释IGF-1，并直接影响卵巢部分颗粒细胞增生及增强细胞色素P450c17α等酶的活性，还能按捺肝脏SHBG生成然后直接促进雄激素组成，以上途径均可促进窦前卵泡过度生长，终究导致优势卵泡无法发育而构成无排卵，使PCOS患者的妊娠率大为下降，而二甲双胍则能够经过改进胰岛素水平及卵巢微环境而康复代谢水平缓卵巢功用，还能经过效果于LH直接按捺卵泡膜细胞构成雄激素，终究进步患者排卵率及妊娠率[19-20]。
综上所述，二甲双胍除了胰岛素增敏效果外，还可显着改进PCOS的性激素水平，并能有用调整月经周期及进步患者妊娠率。此外，二甲双胍副效果少、用药简洁，是医治PCOS较好的挑选。
[参阅文献]
[1]Genazzani AD，Ricchieri F，Lanzoni C.Use of metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome[J].Womens Health （Lond），2010，6（4）：577-593.
[2]Haas J，Bentov Y.Should metformin be included in fertility treatment of PCOS patients？[J].Med Hypotheses，2017，100（2017）：54-58.
[3]Sir-Petermann T，Ladron GA，Villarroel AC，et al.Polycystic ovary syndrome and pregnancy[J].Rev Med Chil，2012，140（7）：919-925.
[4]Mather KJ，Verma S，Anderson TJ.Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus[J].J Am Coll Cardiol，2001，37（5）：1344-1350.
[5]Palomba S，Falbo A，Zullo F，et al.Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome： a comprehensive review[J].Endoc Rev，2009，30（1）：1-50.endprint
[6]Burghen GA，Givens JR，Kitabchi AE.Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease[J].J Clin Endoc Met，1980，50（1）：113-116.
[7]Goodman NF，Cobin RH，Futterweit W，et al.American association of clinical endocrinologists，american college of endocrinology，and androgen excess and pcos society disease state clinical review： guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome-part 2[J].Endoc Pract，2015，21（12）：1415-1426.
[8]Moghetti P，Castello R，Negri C，et al.Metformin effects on clinical features，endocrine and metabolic profiles，and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome：a randomized，double-blind，placebo-controlled 6-month trial，followed by open，long-term clinical evaluation[J].J Clin Endoc Met，2000，85（1）：139-146.
[9]Shetelig LT，Stridsklev S，Carlsen SM，et al.Cervical length and androgens in pregnant women with polycystic ovary syndrome：has metformin any effect？[J].J Clin Endoc Met，2016，101（6）：2325-2331.
[10]Nehir Aytan A，Bastu E，Demiral I，et al.Relationship between hyperandrogenism，obesity，inflammation and polycystic ovary syndrome[J].Gynecol Endocrinol，2016，32（9）：709-713.
[11]Nestler JE，Powers LP，Matt DW，et al.A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endoc Met，1991，72（1）：83-89.
[12]Diamanti-Kandarakis E，Alexandraki K，Protogerou A，et al.Metformin administration improves endothelial function in women with polycystic ovary syndrome[J].Eur J Endoc，2005， 152（5）：749-756.
[13]Ortega-Gonzalez C，Luna S，Hernandez L，et al.Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazone in obese，insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endoc Met，2005，90（3）：1360-1365.
[14]Pasquali R.Metformin in women with PCOS，pros[J].Endocrine，2015，48（2）：422-426.
[15]Victor VM，Rovira-Llopis S，Banuls C，et al.Metformin modulates human leukocyte/endothelial cell interactions and proinflammatory cytokines in polycystic ovary syndrome patients[J].Atherosclerosis，2015，242（1）：167-173.
[16]Naderpoor N，Shorakae S，Courten B，et al.Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome：systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod Update，2015，21（5）：560-574.
[17]Morin-Papunen LC，Koivunen RM，Ruokonen A，et al.Metformin therapy improves the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，1998，69（4）：691-696.
[18]Johnson NP.Metformin use in women with polycystic ovary syndrome[J].Ann Transl Med，2014，2（6）：56.
[19]Mesbah F，Moslem M，Vojdani Z，et al.Does metformin improve in vitro maturation and ultrastructure of oocytes retrieved from estradiol valerate polycystic ovary syndrome-induced rats[J].J Ovarian Res，2015，8（1）：74.
[20]Kurzthaler D，Hadziomerovic-Pekic D，Wildt L，et al.Metformin induces a prompt decrease in LH-stimulated testosterone response in women with PCOS independent of its insulin-sensitizing effects[J].Reprod Biol Endocrinol，2014， 12（1）：1-8.
（收稿日期：2017-08-30 本文編辑：孟庆卿）endprint