食管癌前期能药物医治 食管癌抗肿瘤免疫药物医治值得等待

潘锋

2017年7月8日，“第十一届我国肿瘤内科大会（CSMO）暨第六届我国肿瘤医生大会”在北京举行。CSMO大会从2007年开端举行，到本年现已走过了11年的进程。大会见证了我国肿瘤内科的开展和抗肿瘤药物的临床研讨所获得的许多开展。CSMO大会具有显着的特色，本次大会除了传统肿瘤医治及相关确诊范畴的学术交流以外，更重要的是与会专家、学者紧跟新的免疫医治研讨等世界前沿，共享新经验、新效果，一起推进我国肿瘤内科研讨和确诊医治水平的不断进步。

此次会议完毕后，本刊记者就食管癌肿瘤免疫等相关问题，采访了天津医科大学隶属肿瘤医院消化肿瘤内科主任巴一教授。

免疫体系在肿瘤发作开展中

起着重要效果

巴一教授首要介绍说，免疫医治是继手术、化疗、放疗等肿瘤传统医治办法之后新式的肿瘤医治办法，肿瘤疫苗、免疫监测点按捺性单克隆抗体、基因修饰的T淋巴细胞等，现已在多项临床运用中获得了令人鼓舞的成果，免疫医治也由此成为当时肿瘤医治开展最快和最有期望获得打破的范畴。

巴一教授接着介绍说，近年来国内外很多研讨标明，免疫体系在肿瘤的发作开展中起着重要效果。免疫修改在肿瘤开展过程中分为三个阶段：铲除、平衡、逃逸。在免疫铲除阶段，固有免疫与适应性免疫体系一起发挥效果来杀伤肿瘤细胞，此刻临床上很难观察到肿瘤的发作。假如此阶段得以完结，肿瘤细胞可被彻底铲除，宿主也会免于罹患肿瘤的命运。但在该阶段常会有少数变异的肿瘤细胞存活，并进入到免疫平衡阶段。免疫平衡阶段在肿瘤免疫修改过程中最为绵长，乃至有的会继续至宿主逝世。在该阶段中，仅有适应性免疫的参加，而NK细胞及其他参加固有免疫辨认、杀伤等效果的细胞或因子并未参加其间。T细胞、IL-2、IFN-γ等均被证明在此阶段中使肿瘤细胞维持在一种功用性休眠状况，这种状况被以为是成长因子与残存细胞的免疫力所造成的杀伤效果之间博弈的成果。在这种天然挑选的压力下，残存的肿瘤细胞极有或许获得免疫逃逸的变异，此刻肿瘤细胞则进入免疫逃逸阶段。

在免疫逃逸阶段中，变异的肿瘤细胞或不被适应性免疫体系侦办，或对免疫效应机制不灵敏，或在肿瘤微环境中诱导出按捺免疫力（如Treg细胞）的状况。除此以外，具有免疫逃逸功用的这些肿瘤细胞还能够诱导发作成长因子（如VEGF、TGF-β等），尔后，肿瘤细胞敏捷增殖并终究为临床所确诊。在免疫逃逸阶段，肿瘤细胞能够经过排泄细胞因子或集合按捺性免疫细胞构成肿瘤细胞成长的微环境，搅扰和阻挠机体免疫体系对肿瘤细胞增殖的监控。在这些按捺性细胞或因子中，特别是以PD-1/PD-L1（PD-L2）通路最为有目共睹。PD-1/PD-L1通路是在肿瘤微环境中经过诱导已活化的T细胞凋亡来到达免疫耐受效果。

巴一教授解说说，PD-1首要表达在肿瘤滋润淋巴细胞、B细胞、天然杀伤细胞以及树突状细胞外表，而PD-L1则广泛表达于上皮细胞、造血细胞及肿瘤细胞中，两者的结合可使已活化的T细胞转变为无反响型T细胞，体内实验发现肿瘤细胞的PD-L1高表达可促进辨认肿瘤特异性抗原的T细胞很多凋亡，这与另一免疫检查点CTLA-4效果机制不同。CTLA-4经过与第二共影响因子CD28的拮抗效果来使T细胞的活化遭到按捺，而PD-1/PD-L1通路则效果于已活化T细胞的杀伤阶段，这也成为两者联合医治的理论根底。近年来，很多的临床前实验（动物实验或细胞学实验）均证明，经过切断PD-1/PD-L1通路可按捺消化道肿瘤的成长，这使医学界对PD-1/PD-L1按捺剂在消化道肿瘤医治中的运用充溢等待。

免疫按捺剂效果有目共睹

巴一教授说，近年来免疫医治成为肿瘤医治的最大开展之一。有研讨标明，在实体瘤中，PD-L1蛋白的表达较正常安排显着升高。在肺癌安排中，有研讨发现PD-L1蛋白的阳性表达率可达36%，且其高表达预示着较差的预后，而在消化道肿瘤中也发现了相似成果。既往多项研讨别离运用免疫组化办法对胃癌患者中PD-L1蛋白的表达进行检测，发现PD-L1蛋白的阳性表达率为42.16%至65%，而在正常胃黏膜中PD-L1蛋白高表达极端稀有，且这些研讨对PD-L1蛋白与其他临床病理参数的剖析显现，PD-L1蛋白高表达与较深的肿瘤滋润程度及较差的预后相关，在结直肠癌中也发现了相似的成果。结直肠癌中PD-L1蛋白表达的研讨发现，其PD-L1的阳性率为44.76%至55.14%，而其与肿瘤滋润深度、肿瘤分期及预后也成负相关。

近年来，新一代的细胞免疫医治和检查点免疫靶向单抗医治不断获得开展。PD-1/PD-L1按捺剂在多种实体瘤中的效果有目共睹。Checkmate-063研讨证明了PD-1/PD-L1按捺剂在非小细胞肺癌中二线医治中的效果显着，且被FDA同意用于临床；KEYNOTE-012研讨也證实了PD-1/PD-L1按捺剂在PD-L1表达阳性的晚期胃癌患者中的显着效果。Pembrolizumab（MK-3475）是人源化抗PD-1单克隆抗体，由于其在肺癌中效果杰出，美国FDA已同意其运用于非小细胞肺癌及黑色素瘤的医治。

肿瘤免疫医治也是本届CSMO大会热议的论题之一。南边医科大学肿瘤中心罗荣城教授在会议上介绍了肿瘤免疫医治的新开展。在肿瘤的发作开展过程中，免疫检测点成为免疫逃逸的首要原因之一。现在研讨最广泛的肿瘤免疫检测点是CTLA-4和PD-1，两种受体的激活都会引起免疫反响的下谐和按捺。抗CTLA-4和PD-1/PD-L1单抗，经过按捺CTLA-1和PD-1信号转导，反转CTLA-4和PD-1/PD-L1对效应T细胞的活性和增殖按捺，然后激活肿瘤患者体内的免疫效应细胞的抗肿瘤应对。2014年FDA同意Nivolumab（抗PD-1）可用于医治对其他药物没有应对的、不行切除的或搬运性黑色素瘤患者。2016年FDA又同意Atezolizumab（抗PD-1）用于NSCLC。多个病例报导成果令人看到了免疫检测点按捺剂在抗肿瘤医治范畴的巨大潜力。2015年4月，《新英格兰医学杂志》宣布了一位晚期恶性黑色素瘤患者运用CTLA-4联合PD-1医治的奇观。用药3周后，患者乳房下面严峻溃烂的肿瘤就消失了，仅留下一个空泛。2015年8月，90岁的美国前总统卡特被确诊患有恶性黑色素瘤并发作了脑搬运，医治团队给他用了“手术+放疗+免疫医治（PD-1）”后，肿瘤奇观般地消失了。研讨标明，恶性黑色素瘤基因突变率很高，除了前期彻底治愈手术外，放疗、化疗的效果都十分有限，但免疫医治却十分有用。2016年的最新临床数据显现，PD-1单抗能使晚期恶性黑色素瘤患者的5年生计率从16.6%提高到34%。除了在恶性黑色素瘤医治中获得必定的效果之外，免疫医治对其他多种晚期肿瘤也相继获得了振奋人心的效果。endprint

巴一教授说，现在尽管仍有许多肿瘤患者对免疫医治没有反响或效果欠安，但PD-1/PD-L1按捺剂为包含食管癌在内的全体肿瘤的医治供给了一种新思路，越来越多的数据证明其在恶性肿瘤中效果显着，具有较好的运用远景。

探究食管癌免疫医治新途径

食管癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率与致死率均较高。近年来，针对食管鳞癌的医治开展较为缓慢，手术、放疗、化疗仍是首要医治方法，但预后仍不抱负，5年生计率仅20%左右，新的医治方法的探究成为改进其预后的要害。

巴一教授说，尽管PD-1/PD-L1按捺剂在食管癌中的临床效果备受等待，但现在关于食管鳞癌中PD-L1蛋白表达的研讨较少，并且关于PD-L1蛋白在食管鳞癌中的临床价值仍不清晰。

采访中巴一教授还介绍说，天津医科大学隶属肿瘤医院消化肿瘤内科是国内较早建立的肿瘤病种专业化科室，专心于消化体系肿瘤的临床医治与研讨。科室特长为食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝脏及胆道体系肿瘤、胃肠间质瘤、神经内排泄肿瘤，难治性消化体系肿瘤的确诊与药物医治、归纳医治及个体化医治，其医治水平居于国内领先地位，是国内闻名的消化道肿瘤专业团队。

巴一教授还介绍了该院消化肿瘤内科近年来有关食管癌免疫医治的相关研讨状况。他们对200多例食管鳞癌患者肿瘤安排内的PD-L1蛋白表达及CD8+T细胞、PD-1+T细胞滋润程度进行了测定，发现在食管鳞癌中有必定份额的患者既存在PD-L1蛋白表达阳性，又存在很多淋巴细胞滋润。在PD-L1蛋白与其他临床病理参数之间的联系剖析中，他们发现PD-L1蛋白表达状况与CD8+T细胞、PD-1+T细胞滋润程度相关，而与性别、TNM分期、肿瘤分解程度、肿瘤方位等临床参数无显着相关性。在生计剖析中，PD-L1蛋白表达状况为食管鳞癌患者的独立预后因子，其高表达往往预示着预后较差。结合现在关于PD-1/PD-L1按捺剂效果猜测目标的研讨，估测PD-1/PD-L1按捺剂联合同步放化疗或许成为食管鳞癌的一种新的医治方法，一起由于放化疗后患者PD-L1阳性率显着升高。关于既往承受过放化疗的患者，不能独自依托初始医治前所取安排中的PD-L1蛋白表达状况作为医治依据，此刻应主张其再次活检，以辅导进一步的医治及判斷预后。

巴一教授以为，免疫医治的效果猜测给如今的肿瘤点评手法提出了新的应战，从理论上而言，PD-1/PD-L1按捺剂起效需求两个条件：一是肿瘤的反常基因需求引起免疫体系激活，活化很多效应性T细胞；二是这些效应性T细胞由于遭到PD-1/PD-L1通路的按捺而不能杀伤肿瘤细胞。因而可见，除了PD-L1的表达，肿瘤滋润淋巴细胞也相同重要。CD8+T细胞属细胞毒性T细胞，在肿瘤免疫过程中起着直接杀伤肿瘤细胞的效果，CD4+辅佐T细胞（Th细胞）则担任排泄多种细胞因子调理免疫反响，Th1淋巴细胞可活化细胞毒性T细胞，而Th2淋巴细胞则担任激活体液免疫，调理性T细胞则经过细胞间的直接效果或开释TGF-β或FoxP3等细胞因子来按捺免疫反响。现在亦有研讨标明PD-1/PD-L1按捺剂的效果与这些免疫因子相关。

此外，放疗与化疗现在仍是食管鳞癌的重要医治手法。相关研讨标明，放化疗不仅对肿瘤细胞有直接杀伤效果，并且对肿瘤安排中的PD-L1蛋白的表达及肿瘤滋润淋巴细胞的滋润也会发作必定影响。在一项动物实验中，放疗可导致远处未承受放疗肿瘤安排的畏缩，进一步剖析发现未承受放疗的肿瘤安排中发作了包含CD8+T细胞在内的很多淋巴细胞的滋润；而Nature上刊登的一项动物实验显现，放疗可引起肿瘤安排中PD-L1蛋白及CD8+T 细胞表达的显着上调，而此刻联合PD-1/PD-L1按捺剂的医治也能获得更佳的效果。现在亦有少数研讨在人肿瘤安排中证明，放化疗会对免疫因子或免疫细胞的表达发作影响。PD-1首要表达在肿瘤滋润淋巴细胞、B细胞、天然杀伤细胞以及树突状细胞外表，而PD-L1则广泛表达于上皮细胞、造血细胞及肿瘤细胞，两者相结合可诱导已活化的杀伤性T细胞凋亡、降解，然后到达维护肿瘤免受免疫体系的杀伤，因而肿瘤滋润淋巴细胞在免疫反响过程中也极端重要。KEYNOTE-028则是一项针对pembrolizumab的Ⅰb期临床实验，此实验从90例规范医治失利后食管癌患者中挑选出PD-L1+患者37例，终究有23例患者承受了pembrolizumab医治（10 mg/m2，每两周1次，继续2年或疾病开展），这其间16例为鳞癌、4例为腺癌、1例为黏液腺癌。终究成果显现，在7.1个月的中位随访时间中，客观缓解率（ORR）可达30%（23例患者中PR7例，无CR）；其间17例食管鳞癌患者中，5例患者最佳效果到达PR；5例腺癌患者中，2例到达PR。不良反响方面，大约有66%的患者在医治过程中发作不良反响，只有约14%的患者发作3～4级不良反响，包含肺炎、乏力、吐逆、腹泻、甲状腺功用减退、转氨酶与碱性磷酸酶升高级，实验过程中未见医治相关逝世的发作。整体来说，能够看到PD-1/PD-L1按捺剂在食管癌的二线医治中效果较为显着（二线含紫杉类及伊立替康等化疗的ORR维持在15%左右），其不良反响的发作均在可承受范围内。

巴一教授指出，现在的PD-1/PD-L1按捺剂医治过程中仍存在一些困惑，或许获益人群的挑选及非获益人群的转化医治亦是现在研讨热门之一；而在医治过程中的效果点评是否沿袭Recist等常用实体肿瘤效果点评规范也存在争议，由于在研讨中发现，一部分患者印象学的开展实质上系很多淋巴细胞滋润的成果（称为“假性开展”）。专家以为，从PD-1/PD-L1按捺剂中获益的患者仍可运用该药物，但现在亟需免疫医治的点评规范。巴一教授表明，依据患者不同的分子类型挑选靶向药物将是往后的医治趋势，PD-L1状况与医治及患者预后显着相关，免疫药物效果值得等待；经过相关临床研讨，PD-1/PD-L1按捺剂也将会成为食管癌医治形式中不行或缺的一环。

专家简介

巴一，女，教授，主任医生，博士生导师。现任天津医科大学隶属肿瘤医院消化肿瘤内科主任，兼任我国抗癌协会学术部副部长、我国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员、我国医生协会肿瘤分会副会长、肿瘤养分与支撑医治专业委员会候任主任委员、卫生部大肠癌临床途径拟定专家、CSCO原发性胃癌治疗攻略专家组成员。首要研讨方向为消化体系恶性肿瘤的根底与临床研讨。曾获教育部新世纪人才、天津市青年科技奖、天津市科技进步二等奖及天津市131人才称谓。endprint