内皮祖细胞与冠状动脉支架置入术后再内皮化的研究进展
李亮+梁亚州+朱飞云+周鑫+胡天勇
[摘要] 冠状动脉内支架置入术已成为现在冠状动脉粥样硬化医治的最重要手法之一，支架内涂层药物能按捺滑润肌细胞的成长，下降血栓发作率，但也按捺了内皮细胞的匍匐，推迟了再内皮化的展开。怎么促进再内皮化已成为重视的焦点，内皮祖细胞的发现和不断的研讨展开，为再内皮化打开了一条新路途。
[关键词] 经皮冠状动脉介入医治；内皮祖细胞；再内皮化
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（a）-0191-04
自Puel和Signant在1986年实施第1例支架置入手术至今已二十余年，其已展开成为现在冠状动脉硬化性心脏病最重要的医治手法之一。跟着2003年药物涂层支架正式使用于临床，冠状动脉介入医治被带入了一个新的具有里程碑含义的年代。但是跟着技能的广泛使用，一些新的、需求处理的问题也随之而来。经皮冠状动脉介入医治（percutaneous coronary intervention，PCI）能很好地完成冠状动脉血运重建，明显改进患者的症状和日子质量，但一起也会构成血管再狭隘。在裸支架年代，PCI术后6个月再狭隘的发作率高达20%～30%[1]。支架内涂层药物的开释能按捺血管滑润肌细胞的增殖，下降术后再狭隘率，但也一起按捺了内皮细胞的成长，导致内皮细胞功用紊乱，推迟支架内内皮细胞匍匐，这使得晚期支架内血栓的构成和再狭隘仍不容忽视[2]。冠状动脉支架内再狭隘（instent restenosis，ISR）已成为一个亟待处理的难题，ISR发作是一个多要素构成的血管应激反响，内皮细胞危害是ISR的始动因子，而炎性反响、滑润肌细胞增殖及细胞外基质发作是发作狭隘的三个首要环节，经过修正内皮细胞，进而促进血管再内皮化，是医治ISR的根本途径[3]。血管支架置入术后再内皮化的途径包含宿主内皮细胞的增殖搬迁，内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）发动、搬迁、归巢和分解等。支架接近的原有宿主内皮细胞增殖，向支架内搬迁，逐步掩盖支架是重要的内膜修正办法之一。
1 EPCs的发现及其特征
1997年日本学者Asahara等[4]从人外周血中别离出细胞，在体外将其诱导分解成内皮细胞，在动物下肢缺血模型中移植这种细胞，并在部分构成重生血管，因而界说这群细胞为EPCs。后来的研讨在骨髓和脐带血中也发现了EPCs。EPCs是老练血管内皮细胞的前体细胞，归于干细胞集体，骨髓的造血干细胞在生理或病理要素效果下，分解成EPCs并进入外周血循环，分解成内皮细胞参加缺血安排的血管重生和危害内皮的修正。ASahara将CD34作为EPCs的符号，后来Gehling等[5]发现CD133+在粒细胞集落影响因子影响下能分解成内皮细胞，也有研讨发现外周血CD14+/CD34+单核细胞也可以诱导分解取得内皮细胞标志。现在以为EPCs表达三种特异性标志物为CD34、VEGFR-2、CD133。有用促进EPCs从骨髓中发动、搬迁及分解可以加快支架内再内皮化进程，多项试验提示功用完好的内皮化进程可按捺重生内膜增生、防备晚期血栓构成。球囊危害血管试验显现，当内皮遭到危害时，周围正常的老练内皮细胞向危害部位搬迁，促进前期血管的修正，一起EPCs向外周血中的发动添加，向危害部位搬迁、黏附、分解[6]。循环血中EPCs在PCI所导致的血管危害反响中具有关键效果，其或许机制是EC-CFUs细胞在血管危害后最早发动，附着至血管危害部位，开释血管源性因子，促进内皮细胞的增殖和搬迁，使受损血管在短时间内愈合[7]。现在EPCs的医治使用首要体现在经过药物影响加快其发动、增殖、归巢和分解，细胞移植和支架内捕获EPCs。
2 药物干涉
现有研讨显现，VEGF、纤维成长因子、成长激素、粒细胞细胞集落影响因子、他汀类、血管严重素受体阻滞剂及过氧物酶体增殖体激活物受体激动剂等，均可促进EPCs的发动。
Walter等[8]的研讨显现，辛伐他汀可加快小鼠球囊危害后动脉的再内皮化，削减支架内内膜增生。Fukuda等[9]的研讨显现，氟伐他汀经过促进雷帕霉素支架附近的老练内皮细胞的增生改进再内皮化。Jie等[10]的试验研讨显现，阿托伐他汀可促进循环血中内皮细胞的增殖、搬迁和分解，较大剂量的阿托伐他汀可改进小口径血管移植物的晓畅状况。张坡等[11-13]的研讨显现，辛伐他汀能挑选性地按捺大鼠骨髓源滑润肌细胞（smooth muscle progenitor cell，SPC）的增生、黏附、分解，促进EPCs的增殖、搬迁、黏附、分解，提示辛伐他汀或许有助于按捺再狭隘，促进危害血管段再内皮化，防备迟发性支架内血栓构成。在PCI术前给予他汀类药物，也能有用进步术后EPCs的数量[14]。他汀类药物具有很好的降脂、安稳斑块效果，其效果于EPCs，或许是经过激活PI3k/Akt通路及其下流信号，包含增强eNOS表达和活性等来影响EPCs的增生、搬迁、黏附、分解及凋亡等[15]。
PPARr激动（如替米沙坦）可以添加前期EPCs的数量并增强其增值才能，还可以按捺肿瘤坏死因子诱导的EPCs凋亡[16]。西洛他唑为一种抗血小板药物，研讨显现，它也能避免内皮细胞的凋亡，Kawabe-Yako等[17]对球囊扩张颈动脉大鼠给予西洛他唑，显现其能加快动脉危害处的再内皮化程度。研讨显现，血管内皮成长因子和成纤维细胞成长因子有利于影响内皮细胞的搬迁和增殖，Cho等[18]在兔髂动脉内置入DES，接连给予6 d粒细胞集落影响因子（G-GSF），显现再内皮化推迟改进，雌激素能快速激活eNOS，开释NO，添加骨髓EPCs的发动、增殖，然后促进再内皮化[19]。
3 EPCs移植
EPCs的直接移植也渐渐进入人们的视界，Kawamoto等[20]的研讨显现，移植EPCs能改进裸鼠缺血肢体的血流，但一起发现，假如骨髓及外周EPCs缺少，移植后的细胞效果效果有限，只要少量能抵达受损器官。正常人循环血中的EPCs数量有限，这使得自体移植存在许多限制，尽管现在体外EPCs的别离和培育技能已日趋老练，但在部分当地仍存在争议，缺少对EPCs切当的界说，这项技能仍需进一步讨论[21]。endprint
4 EPCs支架
在EPCs发现后不久，一种新的冠状动脉支架诞生，其使用EPCs外表表达CD34，使支架置入后可以捕捉循环血中的EPCs，使其附着于支架上，以加快支架内的再内皮化，这种支架之为EPCs捕获支架[22]。周振华等[23]进行血管EPCs栽培支架的研发，将抗CD34单克隆抗体连接在胶原上，并使用抗原抗体免疫结合特点将EPCs牢固地结合在支架上，并使其可耐受必定冲击而不掉落。赵清等[24]使用金属支架体外制备兔EPCs栽培支架，并对其可行性进行评价，支架外表涂层纤维连接蛋白黏附剂更有利于EPCs黏附，这也将有利于今后展开相关兔血管再狭隘试验研讨。整体来说，现在EPCs栽培支架制备技能仍不行完善，存在许多问题[22]。
5 中医药与EPCs
现在研讨显现，中药具有多环节、多靶点及副效果小等共同优势，其在冠心病支架后再内皮化研讨中也遭到越来越多的重视，中药在EPCs中的效果也被越来越多的研讨者所喜爱。①中药复方制剂类：黄建安等[25]的研讨显现，通冠胶囊能添加EPCs的数量和增殖、搬迁、黏附、分解才能。相关研讨显现，麝香保心丸、补阳还五汤均可促进EPCs的增殖、搬迁、黏附及体外血管生成才能，一起能促进NO排泄[26-27]。李坤等[28]的研讨显现，通脉丸能促进EPCs的增殖、黏附、分解及NO的排泄，并且能添加VEGF的表达。梁小卫等[29]的研讨显现，通心络能促进EPCs的增殖、搬迁及黏附才能，其机制为经过按捺糖基化人血清白蛋白诱导EPCs丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活，下调EPCs AGEs受体的表达[30]，并能经过下调Caspase-3的表达及活性来按捺软脂酸诱导EPCs凋亡[31]。③中药提取物类：相关研讨显现，葛根素、银杏叶提取物均能促进EPCs增殖并改进其功用[32-33]。韦玉和等[34]对丹参酮ⅡA进行研讨，经过进步外周血中SDF-1的水平，进而上调CXCR4的表达，使EPCs从骨髓进入外周血改进血管内皮功用。顾俊等[35]使用白藜芦醇效果于体外培育的人外周血EPCs，观察到其可以不同程度上调EPCs的CD34、CD31、VEGFR2、eNOS等内皮系基因的表达，一起促进其搬迁和黏附。白洁等[36]将丹红注射液联合脑心通胶囊用于急性冠状动脉综合征（ACS）介入患者，术后3个月丹红联合脑心通胶囊组EPCs数量明显添加。
6 结语
EPCs能经过再内皮化对危害血管进行修正，这不仅对PCI术后再狭隘的防备和快速再内皮化具有重要含义，对其他各学科也具有深远影响。研讨显现，他汀类药物、PPARr激动剂、中药制剂等对EPCs的增殖、搬迁、黏赞同分解都具有促进效果，特别中药制剂具有多靶点、多环节的优势，中西医结合的医治办法必然能引来更多的期盼。EPCs在内皮化中的效果机制仍需进行更多的研讨和讨论，跟着研讨的不断深入，EPCs为主体的更多医治计划必然为今后疾病的防备和医治带来更多的思路和考虑。
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（收稿日期：2014-09-12 本文修改：祁海文）endprint