血塞通的效果和副效果 三七皂苷对神经系统疾病药理效果机制研究进展

苏萍+王蕾+杜仕静+辛文锋+张文生

[摘要] 经过总述三七皂苷，包含三七总皂苷、三七三醇皂苷、三七二醇皂苷、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re和三七皂苷R1对神经体系疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性脑中风和郁闷症）的药理效果，比照剖析三七皂苷对神经体系疾病的药理效果研讨热门及潜在优势（如类雌激素效果），为进一步的药理研讨供给参阅，也为临床上对神经体系疾病的医治、药物的研讨开发供给新的思路。

[关键词] 三七皂苷;神经体系疾病;雌激素样活性;药理机制;研讨发展

[收稿日期] 2014-04-19

[基金项目] 国家“严重新药创制”科技严重专项（2012ZX09103-201）

[通讯作者] *张文生，Tel：（010）62200669，E-mail：cmzws@263.com

[作者简介] 苏萍，博士研讨生，Tel：（010）62200669，E-mail：suping1223@126.com

三七为五加科人参属植物三七Panax notoginseng （Burk.） F. H. Chen的枯燥根和根茎，具有散瘀止血，消肿定痛的成效，是我国独有的植物药。迄今为止已从三七的不同部位别离得到60余种单体化合物，其首要成分为皂苷类。三七总皂苷（total saponins of P. notoginseng，PNS）首要含人参皂苷Rb1（约30%）、人参皂苷Rg1（约20%）、三七皂苷R1（约5%）和人参皂苷Re（约2.5%），PNS依照其结构可分为2类：二醇皂苷（PDS）和三醇皂苷（PTS）[1]。三七皂苷在神经体系、心脑血管体系、血液体系、免疫体系以及抗炎、抗变老、抗肿瘤等方面具有广泛生理活性[2]。因为人口老龄化日益加剧，阿尔茨海默病、帕金森病及缺血性脑中风等已成为严重危害人类健康的神经体系疾病。本文要点就三七皂苷对神经体系疾病的药理效果进行总结，以期为相关研讨者拓宽研讨思路。

1 三七皂苷对阿尔茨海默病的药理效果机制

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是以进行性认知功用妨碍和回忆危害为特征的原发性中枢神经体系退行性疾病。其发病机制首要有胆碱能学说和β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）学说[3]。关于AD的医治，针对Aβ生成和堆积、钙拮抗、胆碱能神经体系、Tau蛋白磷酸化等方面的药物研制均是研讨热门。

1.1 三七皂苷对Aβ生成和堆积的影响 淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）广泛存在于全身许多安排细胞膜上，是具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白。正常APP代谢是接近细胞膜处的α位点被α排泄酶剪切发作可溶性APP，此物质具有细胞养分效果。别的，还有β，γ酶切位点，裂解APP发作Aβ，Aβ首要以Aβ1-40和Aβ1-42 2种方法存在，其间Aβ1-42易寡聚化，且寡聚态的Aβ对神经元有毒性效果。少数集合的Aβ还可经过细胞外酶降解，其间脑啡肽酶（neprilysin，NEP）和胰岛素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）是Aβ酶解进程的重要降解酶[4]。

研讨标明，PNS能在转录水平下调脑内APP基因的表达[5]，上调ADAM9 mRNA表达，促进APP以α-排泄酶方法进行剪切[6]，并按捺APP以β-排泄酶（Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）方法进行剪切，下调脑内BACE1蛋白表达[7]，然后下降Aβ的生成，改进快速老化模型小鼠的学习回忆才干。人参皂苷Rg1可添加ADAM10 mRNA表达水平[8]，促进APP以α-排泄酶方法进行剪切[9]，下降BACE1表达水平，按捺APP以β-排泄酶方法进行剪切[8]，按捺γ-排泄酶活性[10]，然后下降Aβ的生成;别的，Rg1也可经过激活过氧化氢酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor gamma， PPARγ）来上调IDE酶表达[11]，增强AD大鼠模型中Aβ降解才干。

在拮抗寡聚态Aβ神经毒性上，Rg1预培育能减轻Aβ25-35所造成的神经元细胞毒性，并从按捺线粒体凋亡通路[12]、抗蛋白质酪氨酸硝化[13]等途径来维护神经元细胞。别的，Rg1也可经过下调HIF-1α发动的蛋白质酪氨酸硝基化、按捺线粒体凋亡级联反响，来拮抗Aβ25-35所造成的内皮细胞凋亡[14]。Rb1可按捺ROS的发作、添加Bcl-2/Bax和按捺caspase-3活性来反抗Aβ所造成的的细胞危害[15]。Rb1也可经过PI3K/Akt/GSK-3β信号通路来削减Aβ1-42的神经毒性[16]。

1.2 三七皂苷对钙超载的影响 神经细胞钙超载可影响神经可塑性并导致认知功用下降。在含有神经元纤维缠结的神经细胞和来历于AD患者的成纤维细胞，均见到钙的堆积。在AD病程中，β-淀粉样蛋白能加剧变老进程中呈现的钙超负荷，神经元遭到影响时更易受危害[17]。人参皂苷Rb1是一种钙通道阻滞剂，它经过挑选性地效果于L-型电压门控的钙通道，影响钙通道的失活进程，即经过加快通道向失活态的转化按捺通道的活性然后按捺了Aβ25-35诱导的电压门控的钙通道电流，而对Aβ25-35诱导的细胞内钙的开释没有影响[18]。因而，Rb1经过阻断L-型电压门控钙通道而削减因钙内流所造成的的神经细胞危害和逝世，可能是其减轻Aβ25-35诱导的海马神经元钙超载的分子机制。

1.3 三七皂苷对胆碱能神经体系的影响 乙酰胆碱（acetylcholine， Ach）是中枢胆碱能体系中重要的神经递质之一，其首要功用是保持认识清醒，促进学习和回忆改进。Ach由乙酰胆碱转移酶（choline acetyltransferase， ChAT）组成，乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase， AChE）分化，ChAT和AChE一起保持Ach平衡，若ChAT和AchE活性反常，就会引起Ach代谢失调，导致中枢胆碱能神经体系的生化改动。endprint

三七总皂苷对老年性发呆大鼠动物模型大脑胆碱能神经元具有较强的维护效果，经过改进和修正受损神经元而进步细胞存活的数量和质量、进步ChAT的含量和活性，然后维护和改进中枢胆碱能体系的功用，发挥抗老化、抗发呆的效果[19]。三七皂苷Rg1可下降脑安排AChE活性及改进单胺类神经体系功用、下降脑安排中脂质过氧化物及脂褐质等的含量来发挥促智效果[20]。Rg1和Rb1能添加海马区Ach水平，可是Rg1按捺AchE活性，而Rb1对AchE活性无影响;Rg1和Rb1都可按捺东莨菪碱诱导的5-羟色胺（5-hydroxytrptamine，5-HT）的削减，这些数据证明Rg1和Rb1都对进步回忆力有用，但2种皂苷可能是经过不同机制发挥益智效果[21]。

1.4 三七皂苷对Tau蛋白磷酸化的影响 Tau蛋白为一种微管相关蛋白，其过度磷酸化在AD的发病进程中起着关键效果。PNS可在转录水平上调SAMP8脑内syp基因的表达，但没有显着影响Tau基因的表达[22]，因为Tau蛋白磷酸化的机制杂乱， PNS对Tau蛋白终究表达和高度磷酸化有待进一步研讨。Tau蛋白过度磷酸化与糖原合酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）等脯蛋白辅导的蛋白激酶磷酸化有关，一起也与PP2A等磷酸酶去磷酸化活性相关。研讨发现人参皂苷Rb1可经过调控p-GSK3和PP2A水平来阻挠Tau蛋白磷酸化然后对铝所造成的神经毒性起维护效果[23]。

1.5 三七皂苷的类雌激素效果 流行病学研讨标明，雌激素可推迟或下降AD的发病，是AD的维护要素[24]。人参皂苷Rg1具有雌激素活性，可激活人血小板中MAPK/ERK信号通路来调控APP代谢，阻挠AD发作[9]。一起研讨发现人参皂苷Rg1和17-β-雌二醇均可显着改进D-半乳糖去卵巢AD大鼠的空间认知和回忆才干[8]，进而证明Rg1可具有类雌激素效果。别的，Rg1发挥与雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）和糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）相关2种互补的信号通路，然后减轻Aβ25-35所造成的原代神经元凋亡进程[13]。

2 三七皂苷对脑缺血危害的药理效果机制

脑缺血是因为脑血流供给妨碍引起缺血和缺氧而导致局限性脑安排性坏死或脑软化的疾病[25]。若脑缺血不完全阻断半小时后，又恢复正常，则会引发缺血-再灌注危害。脑缺血的医治首要是对神经元的维护效果，削减梗死面积，削减神经元的迟发性逝世。血栓通（三七总皂苷制剂）可减轻脑安排的缺血再灌注危害，改进神经功用缺失[26]。体外试验发现，PNS能促进体外缺糖缺氧危害的海马神经干细胞的增殖和分化，具有促神经构成和神经再生的潜能[27]。三七通舒胶囊（三七三醇皂苷制剂）有改进微循环及削减继发缺血再灌注危害的效果，对神经细胞有维护效果，并可促进神经体系功用恢复，改进预后，削减致残率[28]。三七二醇皂苷对大鼠缺血再灌注危害有维护效果，可削减梗死体积，减轻缺血性神经危害，HSP70表达上调可能是其维护脑缺血耐受的分子机制之一[29]。人参皂苷Rg1对缺血再灌注大鼠的维护效果与按捺海马神经元凋亡，调理p-JNK及p-ERK1/2表达水平有关[30]。Rb1对缺血再灌注大鼠有神经维护效果，其效果优于依达拉奉，但维护机制不同于依达拉奉（Rb1可有用削减IL-1，TNF-α，添加BDNF;而依达拉奉更有用于添加GAP-43表达水平）并且Rb1的防备效果高于神经危害修正才干[31]。别的，Rb1可按捺脑缺血再灌注后的部分炎症反响[32]。体外试验发现，Rb1能反抗糖氧剥离对SH-SY5Y的细胞凋亡，其机制与维护线粒体功用和按捺AIF和细胞色素c开释有关[33]。在体表里试验中均发现三七皂苷R1对脑缺血再灌注有维护效果，其机制与经过激活雌激素受体（estrogen receptor，ER）相关的Akt/Nrf2通路来按捺NADPH氧化酶活性和线粒体去功用化相关[34]。人参皂苷Re体外抗氧化才干弱小，但对血清掠夺危害的神经细胞具有较强的维护效果[35]。

3 三七皂苷对帕金森病的药理效果机制

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一种进行性神经体系退行性疾病，首要源于中脑黑质细密部多巴胺神经元退行性变导致的多巴胺与乙酰胆碱平衡失调。Rg1对6-羟基多巴胺所造成的帕金森大鼠模型的黑质纹状体危害的多巴胺能神经元有维护效果，其机制可能与胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor receptor，IGF-IR）信号通路相关[36]。人参皂苷Re对1-甲基-4-苯基 1，2，3，6 四氢吡啶（1-methy-4-phenyl 1， 2， 3， 6 tetrahydropyridine， MPTP）诱致帕金森病小鼠黑质多巴胺能神经元具有显着的维护效果，其效果可能与改动GABA能神经元以及PPD mRNA表达水平，然后调理PD中直接回路和直接回路的振奋-按捺平衡有关[37]。三七来历的人参三醇皂苷具有增强抗氧化活性、神经养分效果及按捺炎症反响和线粒体介导的凋亡等多方面药理特性，然后按捺MPTP诱导的帕金森小鼠神经毒性[38]。别的，Rb1可经过ER受体来激活ERK1/2和Akt，并按捺SAPK/JNK和p38途径来按捺1-甲基-4-苯基吡啶（1-methyl-4 phenylpyridinium， MPP+）诱导的PC12细胞凋亡[39]。

4 三七皂苷对郁闷症的药理效果机制

单胺假说以为郁闷症是大脑中去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）和5-羟色胺（5-hydroxytrptamine，5-HT）功用缺乏引起的。三七总皂苷经过添加中枢神经体系中5-HT和NE表达，影响多巴胺组成或分化来发挥抗郁闷样效果[40]。并且三七叶总皂苷[41]、人参皂苷Rb1[42]、Rb3[43]均经过调控脑中单胺类神经递质来完成抗郁闷的效果。别的，人参皂苷Rg1可经过激活神经养分因子信号途径和促进海马神经生成来完成抗郁闷效果[44]。突触丢掉以及突触超微结构的改动也被以为是郁闷发病机制之一，而人参皂苷Rg1能改进大鼠额前皮质区突触超微结构，然后显着改进缓慢应激大鼠的郁闷行为[45]。endprint

5 三七皂苷的其他神经维护效果机制研讨

5.1 效果于NMDA受体 振奋性氨基酸受体是哺乳动物中枢神经体系中首要的振奋性神经递质受体，它是介导谷氨酸及其他相关内源性酸性氨基酸振奋效果的跨膜蛋白。谷氨酸受体可分为离子型和代谢型2类。离子型受体可进一步分为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体和非NMDA受体。NMDA受体可调理神经元的存活，树突，轴突结构发育和突触可塑性，神经元回路的构成以及学习回忆活动，对生物发育进程极为重要。NMDA受体活性调理的失衡可能是神经退行性疾病（AD，PD等）及缺血性脑危害等许多中枢神经体系疾病发病的根底[46]。三七皂苷R1可挑选性效果于NMDA受体的NR1/NR2B亚型而竞争性按捺谷氨酸所导致神经元细胞内钙超载，然后完成对小鼠神经元细胞的维护效果[47]。

5.2 对神经养分因子的效果 神经养分因子是一类对神经元的发育、存活和凋亡有重要效果的蛋白质，其成员包含神经生长因子（nerve growth factor，NGF），脑源性生长因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF），神经养分因子3（neurotrophin-3，NT-3），神经养分因子4（NT-4）等，这些蛋白质是医治神经危害等疾病的潜在药物靶标。人参皂苷Rb1和Rg1可经过PKA途径添加雪旺细胞的NGF和BDNF表达，然后发挥神经维护效果[48]。

5.3 对小胶质细胞激活的效果 小胶质细胞是中枢神经体系的免疫细胞，在致炎要素效果下它被激活成反响性小胶质细胞，反响性小胶质细胞既具有维护神经元的效果，也能排泄细胞毒因子、补体蛋白而危害神经元。小胶质细胞激活在神经退行性疾病（AD[49]和PD[50]）中起重要的效果。PNS对SAMP8小鼠的免疫炎症反响有必定的按捺效果，能按捺海马区小胶质细胞的激活[51]。Rg1可经过激活PLC-γ1信号通路来按捺毒害神经的炎症介质和细胞因子的表达水平，然后显着削减小胶质细胞的过度活化[52]。Rb1能削弱动物体内试验中脂多糖诱导的脑中小胶质细胞的激活[53]。

6 总结

本文首要对三七皂苷，包含三七总皂苷、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、三七皂苷R1、三七二醇皂苷和三七三醇皂苷，对神经体系疾病（阿尔茨海默病、脑缺血疾病、帕金森病和郁闷症）药理效果机制研讨现状进行了总结，见表1。从该表剖析得知，三七皂苷对阿尔茨海默病、脑缺血危害性疾病、帕金森综合症和郁闷症的医治方面发挥多方面的效果，具有广泛的开发运用远景。

7 剖析与展望

近年来研讨三七皂苷对神经体系疾病药理效果机制的文献较多，并且研讨其单体成分（如Rg1，Rb1，R1）针对特定靶点（如ER，GR，NMDA）的药理研讨逐步成为研讨热门。作为天然植物提取物，三七皂苷在神经体系相关疾病医治方面具有某些共同的优势。已有很多研讨证明雌激素具有神经维护的效果[54]，但是雌激素带来的副效果也是不行忽视的[55]。因而，具有潜在神经维护成效且副反响低的植物雌激素可代替激素医治[56]。三七皂苷成分具有拟雌激素样活性，如三七皂苷R1[35]、人参皂苷Rg1[8-9，13]和Rb1[39]都已被证明具有雌激素样活性，可激活ER受体介导的转录而发挥效果。从该视点来解说三七皂苷医治神经体系疾病具有较大的开展空间。

别的，三七、人参、西洋参3种中药材均来自五加科人参属，为亲缘联系附近的3种植物，化学成分也十分相似，如都含有人参皂苷类成分。3种药材中，三七的总皂苷含量最高，西洋参次之，人参最低。此外，三七中人参三醇型皂苷（Rg类）与二醇皂苷（Rb类）的含量比为3∶1，而在西洋参中为1∶3，在人参中为1∶2[57]。依据中医药传统理论，三种药物在药性和成效方面有很大差异，尤其是三七归为活血止血类药物而非补养性药物，在中医临床上常和人参、西洋参差异运用。从三七皂苷对神经体系疾病的药理效果研讨中，笔者发现现有文献大多数是针对三七皂苷单体成分（Rg1，Rb1和R1），也有部分研讨三七皂苷组分（三七总皂苷、三七二醇皂苷、三七三醇皂苷），但研讨三七皂苷中不同单体成分配伍[58]或三七皂苷与其他中药配伍[59]来发挥协同或拮抗效果的文章较少，学习中药配伍理论来剖析三七皂苷发挥医治神经体系疾病的效果才干解析三七药理效果的共同之处。

表1 三七皂苷对神经体系疾病药理效果机制研讨现状

Tabel 1 The research status of panax notoginseng saponins on pharmacological of nervous system disease

疾病研讨靶点三七皂苷   效果机制

阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白PNS在转录水平下调APP基因表达[5]

α-排泄酶PNS上调ADAM9 mRNA表达[6]

Rg1上调ADAM10 mRNA表达[8]

β-排泄酶PNS下调BACE1蛋白表达[7]

Rg1下调BACE1蛋白表达[8]

γ-排泄酶Rg1下降γ-排泄酶活性[10]

胰岛素降解酶Rg1激活PPARγ来上调IDE表达[11]

拮抗Aβ毒性Rg1按捺线粒体凋亡通路[12]，抗蛋白质酪氨酸硝化进程[13]

Rb1按捺ROS发作和caspase3活性、添加Bcl-2/Bax份额[15]

钙拮抗Rb1按捺L-电压门控的钙通道活性[18]

胆碱能神经体系PNS进步ChAT的含量和活性[19]

Rg1下降脑安排中AchE活性[20-21]

Tau蛋白磷酸化Rb1调控p-GSK3和PP2A水平来阻挠Tau磷酸化[23]endprint

类雌激素效果Rg1具有雌激素活性[8-9];激活ER和GR受体[13]

脑缺血疾病PNS改进神经功用，添加Bcl-2表达[26];促神经构成和神经再生[27]

三七三醇皂苷改进微循环，维护神经细胞[28]

三七二醇皂苷上调HSP70表达水平[29]

Rg1调理p-JNK及p-ERK1/2表达水平[30]

Rb1神经维护效果[31]，按捺部分炎症[32]

R1激活ER相关的Akt/Nrf2信号通路[34]

Re  神经维护效果[35]

帕金森病Rg1与IGF-IR信号通路相关[36]

Re改动PPD mRNA表达水平[37]

三七三醇皂苷抗氧化、按捺炎症和线粒体凋亡途径[38]

Rb1按捺SAPK/JNK和p38途径按捺细胞凋亡[39]

郁闷症PNS添加中枢神经体系中5-HT和NE表达[40]

Rb1调控脑中单胺类神经递质[42]

Rg1促进神经发作[44];改进突触超微结构[45]

神经维护效果NMDA受体R1反抗谷氨酸所造成的胞内Ca2+超载[47]

神经养分效果Rb1和Rg1添加NGF和BDNF表达[48]

按捺小胶质细胞激活PNS和Rb1按捺免疫炎症反响[51，53]

Rg1激活PLC-γ1信号通路按捺炎症[52]

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Advance in studies of Panax notoginseng saponins on pharmacological

mechanism of nervous system disease

SU Ping1， WANG Lei1， DU Shi-jing1， XIN Wen-feng1，2， ZHANG Wen-sheng1，2*

（1.Beijing Key Laboratory for Protection and Utilization of Chinese Medicine Resources， Natural Medicine

Engineering Research Center under Ministry of Education， Beijing Normal University， Beijing 100875， China;

2.Yunnan Provincial Engineering Research Center of Sanqi Biotechnology and Pharmaceutical， Kunming 650000， China）

[Abstract] The pharmacological mechanisms of Panax notoginseng saponins on nervous system diseases （Alzheimer′s disease， Parkinson′s disease， ischemic cerebral apoplexy and depressive disorder）， including panax notoginseng saponins， protoparaxotriol saponins， panasadiol saponins， ginsenoside Rg1， ginsenoside Rb1， ginsenoside Re and notoginsenoside R1 were summarized to analyze the study hotspots and potential advantages （such as estrogen-like effect） of notoginsenoside′s pharmacological actions， provide reference for further pharmacological studies and new ideas for clinical treatment of nervous system diseases and drug studies and development.

[Key words] Panax notoginseng saponins; nervous system diseases; estrogen-like activities; pharmacological mechanism; advance on studies

doi：10.4268/cjcmm20142308

[责任编辑 张宁宁]endprint