异戊酸血症：幼儿异戊酸血症的临床特征剖析
王仙 王正洪 商杰 李化兵
[摘要]异戊酸血症是常见的遗传代谢性疾病之一，在某些代谢压力下，能够急性发生，病况敏捷恶化乃至猝死。跟着代谢病确诊水平的进步，特别是展开了血氨基酸、尿有机酸剖析以来，前期采纳及时正确的医治方法，能够使大多患者度过危险期而防止逝世或伤残的发生，显着改进预后。本文回忆性剖析异戊酸血症病例1例，结合病史、临床特征、实验室查看及相关文献评论幼儿异戊酸血症的特色。本事例成功的关键是尽早考虑到了遗传代谢性疾病的可能性，完善相关辅佐查看，以最快的速度清晰确诊，给予了相应的处理。幼儿异戊酸血症易被误诊、漏诊，医治该疾病最好的方法就是早确诊、早医治，以改进预后。
[关键词]幼儿异戊酸血症；血小板削减；异戊酸铺酶A脱氢酶；漏诊
[中图分类号] R725.8 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）11（a）-0101-03
Analysis of clinical characteristics of children with isovaleric acidaemia
WANG Xian1 WANG Zheng-hong2 SHANG Jie3 LI Hua-bing4▲
1.Department of Pediatrics，People′s Hospital of Tengchong City in Yunnan Province，Tengchong 679100，China；2.Department of Color Ultrasonic Room，Maternal and Child Health Care Hospital of Tengchong City in Yunnan Province，Tengchong 679100，China；3.Department of Infection Management Office，People′s Hospital of Zhucheng City in Shandong Province，Zhucheng 262200，China；4.The second Department of Pediatrics，People′s Hospital of Zhucheng City in Shandong Province，Zhucheng 262200，China
[Abstract]Isovaleric acidaemia （IVA） is one of the common inherited metabolic diseases.It can attack acutely，rapidly deteriorate and even suddenly die under certain metabolic stress.With the improvement of the diagnostic level of metabolic diseases，especially the analysis of blood amino acids and the analysis of urinary organic acids，early and correct treatment can make most patients through the risk of death or disability to avoid the occurrence of significant improvement in the prognosis.One case of IVA was given retrospective analysis，combined history，clinical features，laboratory tests and related literature to discuss the characteristics of children with IVA，the key to the success of this case was the first consideration of the possibility of genetic metabolic disease，gave the relevant auxiliary examination and a clear diagnosis by fastest speed.IVA of Children is easy to be misdiagnosed，missed diagnosis，the best way to cure the disease is early diagnosis and early treatment，to improve the prognosis.
[Key words]IVA of Children；Thrombocytopenia；isova leryleryl-CoA dehydrogenase；Missed diagnosis
異戊酸血症（isovaleric acidaemia，IVA）是指因为先天缺少亮氨酸代谢酶（异戊酰辅酶A脱氢酶）致血中异戊酸量添加或从尿中很多排出异戊酸甘氨酸。剧烈吐逆，重症的有酮体酸中毒并伴有间歇性嗜眠昏睡的发生是其首要临床体现。患者因为异戊酸积蓄，呼气时及体表均有恶臭。该疾病尽管发病率低，但跟着临床检测技能的进步，也加深了临床医师对该疾病的知道，确诊率也逐步进步。
1临床材料
患儿，男，2岁零9个月，汉族。G1P1，足月、安产，出产史无反常，爸爸妈妈体健，非近亲结婚，宗族中无遗传代谢病史，母孕期无疾病史，患儿有1姐，健康。生后有重复吐逆病史，曾在40日龄时行幽门松解术，术后吐逆无显着好转，近1年来，每月吐逆发生1次，每次持续5～6 d。发生时口腔有反腐气味，伴酸中毒，尿酮体、尿酸升高，血白细胞及血小板下降，低钠、低钾血症，无多饮、多尿。当地医院予止吐、纠酸、补液等医治后症状可缓解。素常厌食蛋白质，喜食素菜及谷类，现在智力相当于1岁正常小儿。
此次因“重复吐逆4 d，知道不清3 d”于2015年12月收入院。体检：T 36.2℃，P 100次/min，R 24次/min，体重12 kg，头围46 cm，嗜睡、反响差，面色蜡黄，全身皮肤及黏膜无淤点。双侧瞳孔等大等圆、直径约0.25 ㎝，对光反射存在。颈部无反抗，口周无发绀，两肺呼吸音清，无啰音，心音略低钝，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹部平软，腹肌无严峻，肝脾肋下及剑下均未触及，肠鸣音4次/min，膝反射亢进，左边踝阵挛阳性，Gordon征阳性。辅佐查看：脑电图为中度反常，脑脊液、颅脑MRI无反常，骨髓涂片提示有核细胞增生减低、幼红细胞削减、巨核细胞削减。血常规：WBC 1.3×109/L，N% 58.4%，RBC 4.0×109/L，HGB 105 g/L，PLT 45×109/L。尿常规：pH值7.373，比重1.015，RBC（-），上皮细胞（-），酮体（++++）；血气剖析：吸入氧浓度2 L/min，T 37℃，pH值7.37，PCO2 25.8 mmHg，PO2 74.9 mmHg，HCO3- 17.6 mmol/L，BE- 9.6 mmol/L，血乳酸0.70 mmol/L，血糖6.0 mmol/L，血氨26 μmol/L，钠145 mmol/L，钾3.1 mmol/L，氯101 mmol/L，ECO2 8 mmol/L，BUN 5.5 mmol/L，Cr 22.8 mmol/L，尿酸（uric acid，UA）785.4 mmol/L，血清钙、镁、磷、肝功用、心肌酶、血浆蛋白、CRP及免疫功用均正常。腹部彩超未见反常。入院确诊：①知道不清待查（有机酸血症？代谢性脑病？）；②代谢性酸中毒。入院后给予抗病毒、甘露醇脱水，及纠酸、补液等对症支撑医治，入院第2天，患儿未再吐逆，仍知道不清。第3天呈现唇舌刻板运动，给予鲁米那冷静，刻板运动稍削减。鉴于患儿长时间重复吐逆，每次均伴酸中毒，智力发育落后。疑有有机酸血症，采血尿标本送上海市儿科医学研讨所遗传代谢病研讨室进行检测。入院第7天，血滤纸串联质谱剖析：异戊酰基肉碱（C5）3.77 μmol/L（参考值0.04～0.30 μmol/L），乙酰基肉碱（C2-1）4.78 μmol/L（参考值6～30 μmol/L），丙酰基肉碱（C3-1）0.08 μmol/L（参考值0.5～4.0 μmol/L），丁酰基肉碱（C4-1）0.04 μmol/L（参考值0.06～0.50 μmol/L），C5/C2值0.79（参考值0.02），3-羟基丁酰肉碱（C4-OH）0.91 μmol/L（参考值0.35 μmol/L），辛二酰甘氨酸4.86 μmol/L（参考值0 μmol/L），丙氨酸57.94 μmol/L（参考值60～300 μmol/L），缬氨酸64.91 μmol/L（参考值80～300 μmol/L）。尿气相质谱剖析：异戊酰甘氨酸-1，125.67 （参考值规模0～0.4）；异戊酰甘氨酸-2，576.18l（参考值0），均显着升高。血、尿串联质谱成果均显现丙氨酸和缬氨酸等必需氨基酸均显着下降，异戊酰基肉碱显着升高，其他肉碱下降提示异戊酸血症，最终确诊为“异戊酸血症”，给予左旋肉碱、甘氨酸及无亮氨酸奶粉医治。入院第10天，患儿知道清醒，刻板动作消失，白细胞、血小板升至正常，出院。
2评论
遗传代谢性疾病是因为代谢途径缺点形成的代谢性疾病和毒性中心产品堆集的遗传和表型高度异质性疾病[1-2]。IVA即异戊酰辅酶A脱氢酶缺少症，是新生儿期常见的遗产代谢性疾病之一，发病率约1/5万，为常染色体隐性遗传，爸爸妈妈表型正常[3]。因为亮氨酸代谢途径中异戊酰辅酶A脱氢酶缺少，导致亮氨酸代谢中止，然后使上游物质异戊酸及其代谢产品在体内堆积，引起代谢性酸中毒及脑、肝、肾、骨髓等脏器的功用危害[4]。异戊酸能够按捺线粒体的氧化磷酸化，致使异戊酸首要的代谢产品异戊酰甘氨酸等在颅内堆积，对神经系统形成持续危害，临床体现为苍白球和中脑髓质的危害，是昏倒和脑电图改动的根底[4]。IVA有两种不同的临床类型[5-6]：第一种为急性型，大大都患儿出世后进行性喂食困难，四肢肌张力下降，开奶后呈现拒乳、吐逆、脱水、反响差和嗜睡等。患儿的体液呈现“汗脚样”气味，因而又叫“汗脚”综合征，这种气味是短链脂肪酸所形成的[7]，继而呈现脑出血形成震颤或抽搐、惊厥，病况开展敏捷，呈现严峻的代谢危象，病死率极高[8]。如果能度过则第二种为缓慢型，仅体现为非特异性空腹不耐受或发育落后，患儿仅有细微的生化反常而临床无持续症状，第1次临床发生通常在<1岁，常因感染或高蛋白饮食后发生，首要体现为吐逆、代谢性酸中毒[9]。
本例患儿为缓慢型，新生儿期起病，首要体现为吐逆、生长发育落后，曾因吐逆行幽门松解术。因未能清晰确诊，2年来屡次发生，给予抗感染、纠酸、补液、支撑医治后均可缓解。此次发生呈现知道不清，收入院，鉴于既往史，考虑可能存在遗传代谢方面疾病，故留取血、尿标本送检，确诊为异戊酸血症。确诊清晰后约束亮氨酸的摄入并给予高糖类弥补所需能量，癥状消失，血常规康复正常。出院3个月电话随访，患儿未再呈现既往症状。
因为临床医师对代谢性疾病知道的逐步深化，该病例长时间重复的吐逆及生长发育落后，可提示大都医师进行遗传代谢性疾病的筛查。可是该病例有三个临床常见的现象：知道不清、血象的两系下降和阴离子空隙（anion gap，AG）升高型代谢性酸中毒，简单对确诊形成搅扰。首要，对知道妨碍患儿，首要考虑神经系统疾病和电解质紊乱等常见病，相关的辅佐查看包含头颅磁共振、脑脊液检测、血气、生化等。这些查看成果对急性期的处理有协助，也正如该病例曾屡次就诊，症状缓解后即中止医治，未找到底子症结所在，延误了病况诊治。其次，两系削减的现象一般见于血液性疾病及重症感染性疾病，骨髓细胞查看必不可少，对辨别确诊有重要意义。这三种现象一起呈现时，会考虑急性病，然后疏忽了缓慢病的存在，就该病例来讲，其既往史更为重要。现在剖析，患儿的一切症状都是异戊酸的代谢反常形成的，该病程2余年才被确诊，神经系统发育及体魄发育现已受到影响。脑危害首要是因为异戊酸的代谢产品异戊酰甘氨酸、3-羟基异戊酸等在颅内的堆积，诱导患者体内发生氧化应激反响，导致脑细胞危害；另一方面是按捺Na+-K+-ATP酶的活性，然后按捺大脑皮层的能量代谢[10]。IVA患者通常会呈现不同程度的骨髓按捺体现，现在研讨认为是因为堆积的异戊酸CoA按捺了造血祖细胞有关，这种按捺发生在早幼粒阶段，体现为粒细胞出产的妨碍。AG升高见于代谢性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒、尿毒症等。代谢性酸中毒的原因，首要是因为H+发生过多，常见于急性腹膜炎、休克、高热等酸性代谢物发生过多，或长时间不能进食，脂肪分化过多，酮体堆集；其次因为排出受阻，见于急性肾功用衰竭，排H+和再吸收HCO3-受阻[11]；还有HCO3-丢掉过多，如腹泻、肠瘘等，很多HCO3-由消化道中丢掉等。该患儿酸中毒的原因是亮氨酸代谢途径中异戊酰辅酶A脱氢酶缺少，导致异戊酸及其代谢产品在体内堆积，引起代谢性酸中毒。临床给予约束亮氨酸的摄入后效果显着[12]。
现在，我国大陆遗传代谢性疾病的发病率估计为6.6%，临床症状各异，只是依托临床确诊无法下降治愈率和逝世率。1960年Robert Guthrie为了确诊苯丙酮尿症引入了气相色谱-质谱联用剖析与串联质谱剖析技能[13]。跟着临床医师对遗传代谢性疾病知道的深化和各种检测技能的推行，如对新生儿筛查进行外显子和全基因组的测序，完成了在分子水平对遗传代谢性疾病的确诊[14]，关于该类疾病的确诊率不断进步。可是前期发现率尚低，尤其在底层医院，因而有必要加强对临床医师尤其是底层医师的训练学习，一起展开新生儿35种代谢性疾病的筛检。
综上，早确诊、早医治能够有用防备IVA中枢神经系统的危害，进步患儿的生计质量。
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（收稿日期：2016-08-11 本文修改：方菊花）