胰岛素反抗与多囊卵巢 SOCS—3在胰岛素反抗中的效果机制及研究进展
李迎新 洪郁芝
[摘要] 细胞因子信号按捺物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）宗族是具有调控Janus激酶/信号转导与转录激活因子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信号通路效果的蛋白质宗族，包含SOCS-1～7及CIS。其间，SOCS-3对胰岛素信号转导具有重要调理效果，经过调控胰岛素受体、胰岛素受体底物、JAK 2、STAT 3、瘦素等信号转导因子，介导胰岛素反抗的发作和开展。SOCS-3有望成为医治胰岛素反抗新的效果靶点。
[要害词] 胰岛素反抗；SOCS-3；JAK；STAT；瘦素
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）36-0163-06
[Abstract] SOCS family， which includes SOCS-1-7 and CIS， can inhibit cytokine signaling pathway via inhibiting Janus kinase/signal transducer and activating （JAK/STAT） pathway. SOCS-3 plays an important role in the development of insulin resistance by regulating insulin receptor， insulin receptor substrate （IRS）， JAK2， STAT3， leptin and other signal transduction factors. SOCS-3 is expected to be a novel therapeutic target for the treatment of insulin resistance.
[Key words] Insulin resistance； Suppressor of cytokine signaling-3； JAK2； STAT3； Leptin
胰島素反抗在2型糖尿病的发作开展中起重要效果，在胰岛素信号转导通路中，各个环节受损或削弱均或许引起胰岛素反抗。以往研讨发现，细胞因子信号按捺物-3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）的蛋白表达在2型糖尿病或糖尿病前期胰岛素反抗患者和胰岛素反抗小鼠动物模型中，均有显着添加，提示SOCS-3或许与胰岛素反抗相关[1，2]。现本文就SOCS-3在胰岛素反抗中的效果机制及医治研讨作一论说。
1 SOCS-3简介
SOCS是由 N-结尾、中心SH2区和羧基端“SOCS盒”组成的蛋白质宗族，成员包含SOCS-1～7及CIS[3]。SH2区是SOCS按捺活性的必需成分，可以同磷酸化酪氨酸残基相结合，介导SOCS与其他信号转导分子间的相互效果。SOCS盒可以与Elongin BC复合物结合，经过E3泛素连接酶cullin2结合介导泛素化进程然后按捺信号蛋白表达[4]。SOCS具有调理以JAK/STAT（janus kinase/signal transducer and activator of transcription）通路为主的多种信号转导通路的效果[5]，而且此信号转导通路可以负反响调理SOCS的表达，进而构成细胞因子信号转导调理环路。SOCS经过直接与活化的JAK结合而按捺其催化下流通路的活性；一起，可直接结合到磷酸化的信号分子受体，与之竞赛受体结合位点；别的，SOCS盒可与Elongin BC复合物结合泛素化，损坏SOCS及相互效果信号蛋白复合物，然后按捺与之相互效果的信号蛋白的功用。与此一起，SOCS与瘦素反抗诱导的胰岛素反抗具有相关性。SOCS-3可以介导胰岛素反抗，其机制主要是调理STAT5b、IRS-1、瘦素和JAK2/STAT3信号通路：（1）SOCS-3可以与STAT5b竞赛性结合于胰岛素受体，进而按捺IRS-1酪氨酸磷酸化，介导胰岛素反抗；（2）SOCS-3表达水平的增高直接削减IRS-1磷酸化水平，介导IRS-1的泛素化，然后添加IRS-1的降解，终究介导胰岛素反抗；（3）SOCS-3负反响调理JAK2/SATA3信号转导通路，介导胰岛素反抗。（4）SOCS-3表达影响瘦素信号转导，诱发胰岛素反抗。
2 SOCS-3诱导胰岛素反抗发作的效果机制
2.1 SOCS-3经过按捺IRS-1磷酸化诱导胰岛素反抗
胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）是胰岛素信号传递要害因子之一，SOCS-3可以按捺胰岛素IRS信号转导，诱发胰岛素反抗。胰岛素与胰岛素受体（insulin receptor，IR）结合，使IR发作酪氨酸磷酸化后，与胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate -1，IRS-1）结合，并诱导IRS-1酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRS-1经过辨认并结合于胞质内含SH2结构域的蛋白，进一步完结胰岛素信号转导，发挥胰岛素生物学效果。
2.2 SOCS-3可以竞赛性按捺STAT5b，按捺IRS-1酪氨酸磷酸化，介导胰岛素反抗
SOCS-3可以经过竞赛性按捺信号传导及转录激活因子-5b（signal transducers and activators of transcription-5b，STAT5b），然后按捺胰岛素信号转导。信号转导和转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）是最保存和有用的转录因子[6]，STAT5b是IR的直接底物，胰岛素与IR结合后可敏捷诱导STAT5b的酪氨酸磷酸化[7]，促进IRS-1磷酸化的发作，进而促进胰岛素信号转导[8]。研讨证明SOCS-3在高胰岛素状态下表达水平增高，并与STAT5b竞赛性结合于IR的Tyr960，按捺STAT5b的磷酸化，一起削减IRS-1酪氨酸磷酸化水平，终究按捺胰岛素IR-STAT5B信号分支信号转导[9]，介导胰岛素反抗。
2.3 SOCS-3作为泛素化连接蛋白，介导IRS-1泛素化，添加IRS-1蛋白降解，介导胰岛素反抗
SOCS-3表达水平的增高，可以按捺IRS-1的酪氨酸磷酸化，添加絲氨酸磷酸化，并添加IRS-1蛋白降解。近年研讨标明，糖尿病模型大鼠有或许经过上调SOCS-3基因， 下降IRS-1的表达水平，一起发作IRS-1丝氨酸位点反常磷酸化，削减IRS-1正常酪氨酸磷酸化，阻挠IRS-1与IR的结合，进而诱发胰岛素反抗[10]。Ueki等[11]的研讨发现SOCS-3可以竞赛性按捺IRS-1酪氨酸的磷酸化，削减IRS-1以及磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）p85亚基的磷酸化水平，阻断Akt激酶的激活，导致胰岛素反抗。SOCS盒（E3泛素连接酶复合物的结合位点）与EloginBC复合物结合，SOCS-3作为泛素化连接蛋白，介导IRS-1泛素化，IRS-1泛素化后易于被蛋白酶降解，削减IRS-1与胰岛素底物结合[4]。一起，研讨发现特异性敲除小鼠骨骼肌中SOCS-3基因后，IRS-1的表达水平缓Akt的磷酸化显着升高，然后按捺了高胰岛素血症和胰岛素反抗的开展[12]，也证明了上述观念。
尽管，近年动物试验又发现，经过树立糖尿病大鼠模型，并予以运动、膳食干涉8周后，大鼠肝脏SOCS-3蛋白水平显着下降，尽管干涉后大鼠胰岛素水平高于空白组，但与模型组比较依然有显着的下降，且各组间肝脏IRS-1蛋白水平无显着差异，提示SOCS-3虽与胰岛素表达相关，但却并未与IRS-1蛋白水平表达相关[13]。此项研讨尽管否定了SOCS-3与IRS-1的相关性，但只占有了少量研讨，仍有很多研讨标明，两者存在着必定的相关性，而且提示SOCS-3可以按捺IRS-1磷酸化，添加IRS-1降解，然后诱导胰岛素反抗[10-11]。
2.4 SOCS-3经过负反响调理JAK2/SATA3信号转导通路，介导胰岛素反抗的发作
JAK/STAT信号通路是瘦素和胰岛素一起的信号传递通路。胰岛素或瘦素与本身受体结合后，激活酪氨酸激酶2（janus kinase 2，JAK2）磷酸化，p-JAK2与受体结合，使下流胞浆蛋白STAT3（signal transducers and activators of transcription-3）磷酸化，p-STAT3转入细胞核内与DNA结合区（response elements）相结合，发动意图基因转录[14]，终究发挥胰岛素正常生理功用。
SOCS-3与JAK2/STAT3间构成一个反响环路，调理胰岛素信号通路的转录和转导。胰岛素反抗时，常随同IL-6、TNF-α等炎症因子表达增高，炎症因子与受体结合后，经过激活JAK2/STAT3信号通路，STAT3的活化又可以诱导SOCS-3的表达[15]，反过来，SOCS-3又可以负反响调控JAK2/STAT3信号通路[16]，进一步介导胰岛素反抗的发作。
研讨指出，胰岛素经过SH2结构域结合于受体或JAKs的酪氨酸磷酸化位点，诱导SOCS-3磷酸化，并经过JAK信号通路介导SOCS-3的Tyr204的磷酸化，而SOCS-3与Elongin BC的结合位点挨近Tyr204位点，提示SOCS-3的Tyr204磷酸化为含SH2结构域的分子供给结合位点，介导JAK信号分子与激酶蛋白的结合，然后介导JAK蛋白的降解，搅扰胰岛素信号转录转导。别的，SOCS宗族经过SH2结构域，与受体或JAKs的酪氨酸磷酸化位点结合，按捺JAK/STAT信号转导通路的转导[17]。SOCS-3氨基端的特异激酶按捺区，直接按捺JAK2酪氨酸激酶活性，按捺JAK2酪氨酸磷酸化，进而按捺JAK2/STAT3信号转导通路。与此一起，研讨标明SOCS-3可以削减STSA3的磷酸化，按捺胰岛素信号转导[18]。
2.5 SOCS-3影响瘦素信号转导，诱发胰岛素反抗
SOCS-3可以经过调控瘦素信号通路，调控葡萄糖代谢水平，介导胰岛素反抗的发作和开展[19]。瘦素受体与JAK2结合，经过JAK2/STAT3信号通路，介导Tyr985、Tyr1138磷酸化，完结瘦素信号介导[20，21]。一起，瘦素也可以特异性诱导SOCS-3转录激活，按捺JAK2/STAT3信号通路下流STAT-3和STAT5B的磷酸化，进而按捺前胰岛素原基因表达。SOCS-3具有与STAT3相似的SH2结构域，可以竞赛性结合瘦素受体b Tyr985的磷酸化位点，然后阻挠转录因子STAT3活化。SH2结构域可直接与JAK2结合，按捺JAK2磷酸化。以往研讨发现，选择性敲除下丘脑神经元SOCS-3基因后，下丘脑瘦素信号传导反而增强[22]。而SOCS-3基因缄默沉静也可导致JAK2和STAT3磷酸化水平的增高，添加瘦素的敏感性[23]。按捺SOCS-3可以调控瘦素信号，影响进食，进而调控血糖水平，削减胰岛素反抗[24]。
除以上机制外，SOCS-3还参加甘油三酯相关的的胰岛素反抗，而热休克蛋白90（HSP90）的缺失则可以按捺瘦素对JAK/STAT信号通路的磷酸化，并影响摄食中枢引起厌食症状[25，26]。在人类和噬齿动物研讨中，反抗素与SOCS-3的表达呈正相关，可以诱导胰岛素反抗[27]。近年研讨证明，在小鼠3t3-11前脂肪细胞和可T1MD小鼠和犬中，运用重组质粒pSUMO-cFGF21使得犬成纤维细胞生长因子-21（cFGF-21）取得高表达，则可以经过调理STAT3的表达水平及其磷酸化水平，经过SOCS信号通路按捺肝脏糖异生和改进胰岛β细胞活性，下降血糖水平[28]。
上述依据提示，SOCS-3作为重要的信号通路调控因子，可以经过调理STAT5b、IRS-1、瘦素和JAK2/STAT3信号通路调理胰岛素信号通路，影响胰岛素反抗的发作及开展，因而关于SOCS-3信号通路的干涉，为胰岛素反抗的医治供给了重要切入点。
3 与干涉SOCS-3医治胰岛素反抗相关的基础研讨现状
SOCS-3基因表达的下调可以调理血清胰岛素、血消瘦素水平，对肥壮症、糖尿病及缓慢并发症或许有防备和医治效果[29]。因而，SOCS-3水平的调理是胰岛素反抗医治的重要突破点。现在，与调理SOCS-3基因相关的基础研讨包含SOCS-3基因敲除医治和潜在SOCS-3调理药物。
3.1 SOCS-3基因敲除医治胰岛素反抗
尽管SOCS-3在胰岛素信号转导进程中起到负反响调理效果已被证明，但在胰岛素反抗及肥壮症的医治中，其靶向医医治程及按捺或过表达程度的掌控却成为要害所在。有研讨证明，经过siRNA使SOCS-3基因的表达缄默沉静，可以增强炎症细胞因子诱导胰岛素反抗小鼠和瘦素受体缺少小鼠的胰岛素敏感性[30，31]。Sachithanandan N等[32]试验成果也标明，肝脏SOCS-3的缺失小鼠在操控饮食情况下可改进肝脏胰岛素敏。可是也有研讨证明，SOCS-3基因的按捺在高脂饮食[32]、老龄[33]情况下会加重胰岛素反抗、全身性炎症和肥壮的程度。研讨证明在高脂肪饮食小鼠，SOCS-3表达的添加或许作为一种维护机制，添加外周葡萄糖耗费，部分减缓胰岛素抗性的开展。在老龄情况下，估测缓慢炎症加重，炎症因子表达增多，进而诱导SOCS-3表达，介导骨骼肌等器官的胰岛素信号传导的后续危害。故SOCS-3基因靶向医治胰岛素反抗、肥壮症等缓慢疾病，其对疾病的短期改进和对长时间健康的潜在影响的考量，是一个重要的考虑要素和重要应战。详细来说，要考虑在肝脏SOCS-3添加引起胰岛素反抗或许是一种重要维护机制，以避免高胰岛素血症和高营养条件下，葡萄糖内环境安稳进一步恶化。
3.2 潜在SOCS-3调理药物
现在，在2型糖尿病的医治进程中，也有较多药物研讨提示，或许经过调理SOCS-3表达水平到达调理血糖、改进胰岛素反抗的效果。有研讨证明，噻唑烷二酮类药物，如吡格列酮[34]、罗格列酮[35]除经过激活PPAR-γ及PI3K途径来添加胰岛素敏感性外，可以经过对下降SOCS-3表达水平起到调理血糖的效果。罗格列酮或许经过按捺IL-6mRNA表达水平，削减SOCS-3的表达，然后添加胰岛素的敏感性，改进胰岛素反抗[36]。现有研讨标明，吡格列酮可以下降肝脏和脂肪细胞的SOCS-3的表达，并部分按捺IL-6、TNF-α和生长激素诱导的胰岛素反抗，改进胰岛素敏感性[37，38]。
但是，噻唑烷二酮類药物作为PPAR-γ也被证明具有心肌梗死和心脏衰竭等副效果，而PPAR-β/-δ激动剂不同于PPAR-γ激动剂，包含GW501516、NNC61-5920等，在血脂水平的改进、胰岛素敏感性的进步进程中，较少存在体重添加的情况。研讨证明，GW501516可以削减IL-6和脂多糖（LPS）诱导的SOCS-3的表达，并在体外和体内按捺STAT3的活化，然后改进胰岛素反抗[39，40]，提示PPAR-β/-δ激动剂或许是触及SOCS-3的调理葡萄糖代谢的另一种药物。
除此之外，其他药物如亮氨酸，可以经过下降SOCS-3的表达，显着进步JAK2和STAT3的表达水平，可有用改进对瘦素的敏感度[41]。奥力高乐（Oligonol）可以按捺STAT3- SOCS-3信号环路，添加HepG2细胞内AMPK磷酸化水平，调理葡萄糖代谢[42]。水杨酸钠可以下降TN-Fα和SOCS-3诱导的胰岛素反抗，显着改进糖尿病模型大鼠的视网膜功用[43]。白藜芦醇在饮食诱导肥壮大鼠，可按捺细胞因子信号-3、肿瘤坏死因子α和IL-1β的表达[44]，或许有助于改进胰岛素反抗。β氨基丙腈（BAPN）在避免脂连蛋白和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的下调以及在按捺SOCS-3和二肽基肽4（DPP4）的水平[45]方面起到重要效果。
3.3 与此一起，祖国传统医学胰岛素反抗与糖尿病的医治也或许与调理SOCS-3信号通路相关
已有研讨标明针刺后三里和中脘可以调理JAK2/STAT3信号通路，增强胰岛素信号转导，进而改进胰岛素反抗[46]。白芍总苷作为白芍有用成分重要组成部分，其部分按捺肾安排JAK/STAT信号通路的激活，与白芍改进糖尿病大鼠前期肾危害有关[47]。苦瓜总皂苷经过下调SOCS-3、JNK mRNA和蛋白的表达量，增强胰岛素信号转导通路的效果，改进胰岛素反抗[48]。蒲黄总黄酮能下降2型糖尿病大鼠血浆IL-6和骨骼肌安排SOCS-3水平，改进其胰岛素敏感性[49]。李晓等[50]研讨标明，黄芪能经过按捺SOCS-3水平、进步瘦素水平来改进饮食诱导肥壮大鼠瘦素反抗和胰岛素反抗情况。成药复方鱼腥草颗粒能下降尿白蛋白，24 h尿蛋白定量及粘连蛋白的排泄，并经过调理JAK-STAT相关基因表达，改进糖尿病肾损害[51]。柴苓调肝颗粒[52]、丹蛭降糖胶囊[53]等成药可以经过按捺SOCS-3水平，调理脂代谢和葡萄糖代谢水平。抵当芪桂汤可以下降高脂高糖饮食兼并STZ诱导胰岛素反抗大鼠血清反抗素含量，进而改进胰岛素反抗，到达防备糖尿病的意图[54]。益肾胶囊或许上调SOCS-3表达，按捺TGF-β1过表达，对肾小管上皮细胞炎症反响有必定按捺效果，其详细机制有待进一步研讨。比较于基因敲除及其他靶向药物对与SOCS-3信号通路的调理，中医药副效果少，便利经济，更易于在临床的推行。
综上，SOCS-3可以由STAT5b、胰岛素等诱导发作，并经过以下几种机制介导胰岛素反抗的发作：（1）SOCS-3与STAT5b竞赛性结合于IR，按捺IRS-1的酪氨酸磷酸化水平，添加其蛋白降解，搅扰胰岛素效果的发挥；（2）SOCS-3可以负反响效果于JAK2/STAT3的信号转导通路，按捺该信号通路的信号转导，介导瘦素反抗和胰岛素反抗发作。跟着对其研讨的不断深入，SOCS-3有期望成为2型糖尿病的医治的潜在医治靶点。尽管经过干涉SOCS-3信号通路来医治胰岛素反抗和糖尿病的研讨越来越多，科学家们也发现了一些新的潜在的靶向药物，但由于潜在的副效果，在临床实践中尚不能广泛推行。此外，中药已被证明调理SOCS-3信号通路的表达的效果，而中草药医治糖尿病在临床实践中，价格低廉，效果切当，副效果很少，应加以注重及推行应用。
[参考文献]
[1] Howard JK，Flier JS. Attenuation of leptin and insulin signaling by SOCS proteins[J]. Trends Endocrinol Metab，2006， 17（9）：365-371.
[2] Lebrun P，Cognard E，Bellon-Paul R，et al. Constitutive expression of suppressor of cytokine signalling-3 in skeletal muscle leads to reduced mobility and overweight in mice[J]. Diabetologia， 2009，52（10）：2201-2212.
[3] Naka T，Narazaki M，Hirata M，et al. Structure and function of a new STAT-induced STAT inhibitor[J]. Nature，1997，387（6636）： 924-929.
[4] Rui L，Yuan M，Frantz D，et al. SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiquitin-mediated degradation of IRS1 and IRS2[J]. Journal of Biological Chemistry，2002，277（44）： 42394-42398.
[5] Galic S，Sachithanandan N，Kay TW，et al. Suppressor of cytokine signalling（SOCS）proteins as guardians of inflammatory responses critical for regulating insulin sensitivity[J].Biochemical Journal，2014，461（2）：177-188.
[6] Stark GR，Darnell JE. The JAK-STAT pathway at twenty[J].Immunity，2012，36（4）：503-514.
[7] Davoodi-Semiromi A，Laloraya M，Kumar GP，et al. A mutant Stat5b with weaker DNA binding affinity defines a key defective pathway in nonobese diabetic mice[J]. Journal of Biological Chemistry，2004，279（12）：11553-11561.
[8] Sadowski CL，Choi T-S，Le M，et al. Insulin induction of SOCS-2 and SOCS-3 mRNA expression in C2C12 skeletal muscle cells is mediated by Stat5[J]. Journal of Biological Chemistry，2001，276（23）：20703-20710.
[9] Emanuelli B，Peraldi P，Filloux C，et al. SOCS-3 is an insulin-induced negative regulator of insulin signaling[J]. Journal of Biological Chemistry，2000，275（21）：15985-15991.
[10] 张旭，陈俊国，吴鸣，等. 细胞因子信号转导按捺因子 3 对糖尿病大鼠胰岛素受体底物1及其丝氨酸磷酸化水平的影响[J]. 中华全科医学，2016，14（7）：1095-1097.
[11] Ueki K，Kondo T，Kahn CR. Suppressor of cytokine signaling 1（SOCS-1） and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibition of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins by discrete mechanisms[J]. Mol Cell Biol，2004，24（12）：5434-5446.
[12] Jorgensen SB，O'Neill HM，Sylow L，et al. Deletion of skeletal muscle SOCS3 prevents insulin resistance in obesity[J]. Diabetes， 2013，62（1）：56-64.
[13] 談艳，薛雨平，陈文鹤，等. 运动，膳食干涉对肥壮大鼠胰岛素反抗效果机制的研讨[J]. 我国运动医学杂志，2014，33（8）：797-803.
[14] Ihle JN. STATs： Signal transducers and activators of transcription[J]. Cell，1996，84（3）：331-334.
[15] Kim JH，Bachmann RA，Chen J. Interleukin-6 and Insulin Resistance[J]. Vitamins & Hormones，2009，80：613-633.
[16] Bluyssen HA，Rastmanesh MM，Tilburgs C，et al. IFNγ-dependent SOCS3 expression inhibits IL-6-induced STAT3 phosphorylation and differentially affects IL-6 mediated transcriptional responses in endothelial cells[J]. American Journal of Physiology-Cell Physiology，2010， 299（2）：C354-C362.
[17] Takahashi Y，Carpino N，Cross JC，et al. SOCS3： An essential regulator of LIF receptor signaling in trophoblast giant cell differentiation[J]. EMBO J，2003，22（3）：372-384.
[18] Yang G，Badeanlou L，Bielawski J，et al. Central role of ceramide biosynthesis in body weight regulation，energy metabolism，and the metabolic syndrome[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，297（1）：E211-E224.
[19] Wang B，Charukeshi Chandrasekera P，J Pippin J. Leptin-and leptin receptor-deficient rodent models： Relevance for human type 2 diabetes[J]. Current Diabetes Reviews，2014，10（2）：131-145.
[20] Carvalheira JB，Ribeiro EB，Folli F，et al. Interaction between leptin and insulin signaling pathways differentially affects JAK-STAT and PI 3-kinase-mediated signaling in rat liver[J]. Biological chemistry，2003，384（1）：151-159.
[21] Buettner C，Muse ED，Cheng A，et al. Leptin controls adipose tissue lipogenesis via central，STAT3-independent mechanisms[J]. Nature Medicine，2008，14（6）：667-675.
[22] Kievit P，Howard JK，Badman MK，et al. Enhanced leptin sensitivity and improved glucose homeostasis in mice lacking suppressor of cytokine signaling-3 in POMC-expressing cells[J]. Cell Metab，2006，4（2）：123-132.
[23] Dunn SL，Bjornholm M，Bates SH，et al. Feedback inhibition of leptin receptor/Jak2 signaling via Tyr1138 of the leptin receptor and suppressor of cytokine signaling 3[J].Mol Endocrinol，2005，19（4）：925-938.
[24] Pedroso JA，Buonfiglio DC，Cardinali LI，et al. Inactivation of SOCS3 in leptin receptor-expressing cells protects mice from diet-induced insulin resistance but does not prevent obesity[J]. Mol Metab，2014，3（6）：608-618.
[25] Hosoi T，Kohda T，Matsuzaki S，et al. Key role of HSP90 in leptin-induced STAT3 activation and feeding regulation[J]. British journal of pharmacology，2016，173（15）：2434-2445.
[26] Nakaura T，Nakamura S，Maruyama N，et al. Low contrast agent and radiation dose protocol for hepatic dynamic CT of thin adults at 256-detector row CT： Effect of low tube voltage and hybrid iterative reconstruction algorithm on image quality[J]. Radiology，2012，264（2）：445-454.
[27] Huang X，Yang Z. Resistin's，obesity and insulin resistance： the continuing disconnect between rodents and humans[J]. J Endocrinol Invest，2016，39（6）：607-615.
[28] Xu P，Zhang Y，Jiang X，et al. Canine Fibroblast Growth Factor 21 Ameliorates Hyperglycemia Associated with Inhibiting Hepatic Gluconeogenesis and Improving Pancreatic Beta-Cell Survival in Diabetic Mice and Dogs[J]. PloS one，2016，11（5）：e0155598.
[29] 劉红梅. SOCS3基因缄默沉静对高脂餐大鼠脂质代谢紊乱的影响[J]. 第四军医大学学报，2009，（24）：2963-2965.
[30] Ueki K，Kondo T，Kahn CR. Suppressor of cytokine signaling 1（SOCS-1）and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibition of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins by discrete mechanisms[J]. Molecular and Cellular Biology，2004，24（12）：5434-5446.
[31] Ueki K，Kondo T，Tseng Y-H，et al. Central role of suppressors of cytokine signaling proteins in hepatic steatosis，insulin resistance，and the metabolic syndrome in the mouse[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2004，101（28）：10422-10427.
[32] Sachithanandan N，Fam BC，Fynch S，et al. Liver-specific suppressor of cytokine signaling-3 deletion in mice enhances hepatic insulin sensitivity and lipogenesis resulting in fatty liver and obesity[J]. Hepatology，2010，52（5）：1632-1642.
[33] Torisu T，Sato N，Yoshiga D，et al. The dual function of hepatic SOCS3 in insulin resistance in vivo[J]. Genes to Cells，2007，12（2）： 143-154.
[34] Jiang Y，Thakran S，Bheemreddy R，et al. Pioglitazone normalizes insulin signaling in the diabetic rat retina through reduction in tumor necrosis factor alpha and suppressor of cytokine signaling 3[J]. J Biol Chem，2014， 289（38）：26395-26405.
[35] Park EJ，Park SY，Joe EH，et al. 15d-PGJ2 and rosiglitazone suppress Janus kinase-STAT inflammatory signaling through induction of suppressor of cytokine signaling 1（SOCS1）and SOCS3 in glia[J]. J Biol Chem，2003，278（17）：14747-14752.
[36] Yang Y，Yang G. Rosiglitazone regulates IL-6-stimulated lipolysis in porcine adipocytes[J]. Biochem Cell Biol，2010，88（5）： 853-860.
[37] Collino M，Aragno M，Castiglia S，et al. Pioglitazone improves lipid and insulin levels in overweight rats on a high cholesterol and fructose diet by decreasing hepatic inflammation[J]. Br J Pharmacol，2010，160（8）：1892-1902.
[38] Chatterjee PK. Hepatic inflammation and insulin resistance in pre-diabetes-further evidence for the beneficial actions of PPAR-gamma agonists and a role for SOCS-3 modulation[J]. Br J Pharmacol，2010，160（8）：1889-1891.
[39] Serrano-Marco L，Rodriguez-Calvo R，El Kochairi I，et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-beta/-delta（PPAR-beta/-delta） ameliorates insulin signaling and reduces SOCS3 levels by inhibiting STAT3 in interleukin-6-stimulated adipocytes[J]. Diabetes，2011， 60（7）：1990-1999.
[40] Abd El-Haleim EA，Bahgat AK，Saleh S. Effects of combined PPAR-gamma and PPAR-alpha agonist therapy on fructose induced NASH in rats： Modulation of gene expression[J]. Eur J Pharmacol， 2016，（773）：59-70.
[41] Yuan XW，Han SF，Zhang JW，et al. Leucine supplementation improves leptin sensitivity in high-fat diet fed rats[J].Food & Nutrition Research，2015，59：10.3402/fnr.v59.27373.
[42] Park JY，Kim Y，Im JA，et al. Oligonol suppresses lipid accumulation and improves insulin resistance in a palmitate-induced in HepG2 hepatocytes as a cellular steatosis model[J]. BMC Complementary and Alternative Me-dicine，2015，15（1）：1-13.
[43] Jiang Y，Thakran S，Bheemreddy R，et al. Sodium salicylate reduced insulin resistance in the retina of a type 2 diabetic rat model[J]. PLoS One，2015，10（4）：e0125505.
[44] Pan QR，Ren YL，Liu WX，et al. Resveratrol prevents hepatic steatosis and endoplasmic reticulum stress and regulates the expression of genes involved in lipid metabolism，insulin resistance， and inflammation in rats[J].Nutr Res，2015，35（7）：576-584.
[45] Miana M，Galan M，Martinez-Martinez E，et al. The lysyl oxidase inhibitor beta-aminopropionitrile reduces body weight gain and improves the metabolic profile in diet-induced obesity in rats[J]. Dis Model Mech，2015，8（6）：543-551.
[46] Yan ZK，Yang ZJ，Chen F. [Effect of electroacupuncture stimulation of "Housanli"（ST 36）and "Zhongwan"（CV 12）on serum leptin and hepatocellular JAK 2-STAT 3 signaling in obese rats[J]. Zhen Ci Yan Jiu，2015，40（1）：1-5.
[47] 蘇静，吴永贵，张晶晶，等. 白芍总苷对糖尿病大鼠肾安排JAK/STAT信号通路的调理效果[J]. 我国现代医学杂志，2009，19（3）：362-366.
[48] 马春宇，王慧娇，于洪宇，等. 苦瓜总皂苷对2型糖尿病大鼠胰岛素信号转导通路的影响[J]. 中药新药与临床药理，2015，26（3）：289-294.
[49] 冯晓桃，陈群，梁霄. 蒲黄总黄酮对 2 型糖尿病大鼠炎症因子和胰岛素敏感性的影响[J]. 广州中医药大学学报，2014， 31（6）：936-939.
[50] 李晓，张佳琪，王雪，等. 黄芪对饮食诱导肥壮大鼠脂肪积蓄及瘦素反抗的影响[J]. 中华中医药杂志，2016， 31（3）： 833-837.
[51] 滑先东，王海颖. 复方鱼腥草改进db/db小鼠肾损害及对JAK/STAT通路部分基因的影响[J]. 我国试验方剂学杂志， 2015，21（17）：96-100.
[52] 潘洋，冯洁. 柴苓调肝颗粒对非酒精性脂肪性肝病胰岛素反抗机制的讨论[J]. 我国中西医结合消化杂志，2013，（6）：301-304.
[53] 杨景锋，任艳芸，赵天才，等. 抵御芪桂汤对胰岛素反抗大鼠血清 Resistin，ROS含量的影响[J]. 陕西中医药大学学报，2016，（4）：65-67.
[54] 李艳，卜文婕，朱建梁，等. 丹蛭降糖胶囊对糖尿病大鼠肾脏的维护效果[J]. 我国药学杂志，2015，50（10）：857-862.
（收稿日期：2016-07-10）