阿德福韦酯和替比夫定 替比夫定联合阿德福韦酯医治缓慢耐药型乙型肝炎的Meta剖析
杜兴+康莊++++++马成
[摘要] 意图 体系点评替比夫定联合阿德福韦酯医治缓慢耐药型乙型肝炎的作用及安全性。 办法 计算机检索PubMed、EMBASE、CNKI、VIP、CBM、Cochrane图书馆和万方数据库，检索时刻截止到2014年4月，归入相关随机对照实验（RCT）并点评质量，提取有用数据进行Meta剖析。 成果 有6项随机对照临床实验契合当选标准，Meta剖析成果显现，和单用替比夫定比较，联合用药医治阿德福韦酯耐药的缓慢乙型肝炎，在医治12周和24周时均有较高的HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率和丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率（P<0.05）。对替比夫定耐药的缓慢乙型肝炎患者，联合用药和单用阿德福韦酯比较，在医治48周时有较高的HBV-DNA转阴率和ALT复常率（P<0.05），但两者的HBeAg转阴率差异无统计学含义（P>0.05）。联合用药医治和单药医治均未见严峻不良反应。 定论 依据当时临床依据，替比夫定联合阿德福韦酯医治缓慢耐药型乙型肝炎具有较高的作用和安全性。
[关键词] 缓慢乙型肝炎；替比夫定；阿德福韦酯；耐药；Meta剖析
[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）11（b）-0071-04
缓慢乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的一种感染性疾病。据报导，全球约有4亿人口患CHB[1]。乙型肝炎为我国常见病和多发病，位居我国十种感患病发病率之首，据统计，每年有30万～50万人死于乙型肝炎相关性疾病，CHB现已严峻危害我国公民健康，成为严峻的公共卫生问题。缓慢乙型肝炎最重要的医治办法是抗病毒，其间核苷（酸）类似物是现在首要的抗病毒药物[1]。CHB患者需求长时刻用药，但长时刻用药会带来耐药现象的发作。现在已有研讨证明联合用药对已发作耐药的患者有较好的作用[2-3]，但尚短少体系点评依据。本研讨经过检索替比夫定联合阿德福韦酯医治耐药型CHB的随机对照实验，并使用Meta剖析办法点评该联合疗法的临床作用，以期为缓慢耐药型乙型肝炎的临床医治供给更牢靠的依据。
1 材料与办法
1.1 一般材料
1.1.1 研讨类型 随机对照实验（RCT）。
1.1.2 研讨目标 ①归入标准：性别不限，契合2010版我国缓慢乙型肝炎防治攻略中CHB确诊标准[4]，且对阿德福韦酯或替比夫定耐药的患者。②扫除标准：非耐药患者，不契合乙型肝炎确诊标准的患者，或其他疾病所形成的肝功用反常患者，或儿童、妊娠、精力病史、未能操控癫痫的患者。
1.1.3 干涉办法 ①实验组：替比夫定与阿德福韦酯联合医治。②对照组：单用替比夫定或单用阿德福韦酯医治。
1.1.4 结局目标 ①首要结局目标：HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率。②非必须结局目标：不良反应发作率。
1.1.5 文献扫除标准 ①文献中重要材料缺失，如干涉办法的描绘不清楚，研讨目标归入扫除标准不明确等；②没有进行随访或失访量较大的研讨。
1.2 办法
以“chronic hepatitis B”“drug resistance”“telbivudine”“adefovir dipivoxil”“adefovir”“randomized controlled trial”为首要检索词检索Cochrane图书馆、EMBASE和PubMed，以“乙肝”“乙型肝炎”“替比夫定”“阿德福韦酯”“随机对照实验”“耐药”为首要检索词检索CBM、CNKI、VIP和万方数据库，依据不同数据库特色采纳相应主题词检索与自由词检索结合办法进行检索。为进步查全率，一起从相关文献（尤其是相关总述）的参考文献中进行追溯查找。然后由两名点评员独立完结文献的挑选、材料提取和办法学的质量点评并穿插核对，如遇不合经过评论或依据第三位研讨人员的定见洽谈处理。选用Cochrane协作网引荐的“危险点评东西”进行危险偏倚点评。
1.3 统计学办法
选用Cochrane协作网供给的RevMan 5.2软件进行Meta剖析。各归入研讨成果间的异质性选用χ2查验进行剖析。若各研讨成果间无统计学异质性（P>0.1，I2<50%），选用固定效应模型，反之，选用随机效应模型。
2 成果
初检出文献243篇，扫除非随机对照实验和重复研讨等，最终归入契合归入标准的6篇文献[5-10]。各归入研讨的偏倚危险估量见表1，各归入研讨的基本状况见表2。
Meta剖析成果显现，对阿德福韦酯耐药的患者，联合用药与单用替比夫定比较，在医治12、24周时均有较高的HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率和ALT复常率（P<0.05）（表3）。对替比夫定耐药的患者，联合用药与单用阿德福韦酯比较，在医治48周时有较高的HBV-DNA转阴率和ALT复常率（P<0.05），但两者HBeAg转阴率差异无统计学含义（P>0.05）（表4）。归入研讨对安全性报导的标准纷歧，且大部分为描绘性报导，短少具体临床数据，所以本研讨对联合疗法的安全性选用描绘性剖析。在归入研讨中，一切关于药物安全性的报导均称医治进程中未发现不能耐受的不良反应。
3 评论
CHB的发病首要与HBV继续感染有关，临床医治乙型肝炎首选抗病毒药物。阿德福韦酯是一种核苷类抗病毒药物，其前期作用好，后期效能短少，最大的缺陷是抗HBV的强度短少，但其耐药发作率较低。有文献报导[11]，HBeAg阴性初治患者阿德福韦酯医治的累积基因耐药率第2～5年别离为3%、11%、18%、29%。替比夫定是现在抗HBV药物中作用最强的药物之一，具有起效快、口服便利的特色，前期即可明显按捺HBV仿制，但其耐药变异率较阿德福韦酯高，并且均匀每年仍有逐年递加的趋势。endprint
研讨发现，替比夫定耐药基因突变位点首要是M204I，而阿德福韦酯的耐药变异位点首要是rtA181V和rtN236t，两者的穿插耐药谱不同[12]。已有研讨证明替比夫定或阿德福韦酯耐药的患者在换用阿德福韦酯或替比夫定后取得了较好的医治作用[13-15]。替比夫定和阿德福韦酯联合医治既能添加两种药物抗病毒的协同作用，又能削减耐药性带来的药力丢失[16]。
本研讨成果表明，关于对阿德福韦酯耐药的患者，联合用药均有较高的HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率和ALT复常率，能快速强效地按捺HBV仿制，改进肝细胞功用。关于对替比夫定耐药的患者，联合用药48周较高的HBV-DNA转阴率，医治初始阶段（24周）ALT复常率差异无统计学含义，医治48周时联合用药的ALT复常率较高，但两者比较HBeAg转阴率一直无差异，这或许和随访时刻太短以及样本容量有关。尽管本研讨并未发现替比夫定联用阿德福韦酯的严峻不良反应，但有报导称阿德福韦酯医治进程会形成肾脏危害[17-18]，因而临床用药应引起留意。综上所述，替比夫定联用阿德福韦酯医治耐药性缓慢乙型肝炎具有较高的抗病毒才能。
联合用药的本钱剖析显现，替比夫定联用阿德福韦酯的医治本钱仅稍高于拉米夫定联用阿德福韦酯[19]，但拉米夫定耐药率较替比夫定高，因而更倾向于患者选用替比夫定联用阿德福韦酯医治缓慢乙型肝炎。
本研讨尚存在以下局限性：①本研讨共归入318例患者，研讨样本量偏小；②归入研讨均短少愈加客观的结局目标如肝安排病理学改动等，或许影响成果的准确性和依据强度；③各归入研讨对安全性报导的标准纷歧，且大部分为描绘性报导，短少具体临床数据；④部分归入研讨的质量不高，办法学陈述不标准，关于随机序列的发生办法，随机分配的施行状况，以及盲法的施行与否等均未见具体陈述。因而，为了愈加全面而精确地点评替比夫定联合阿德福韦酯医治耐药性缓慢乙型肝炎的临床作用、安全性及经济性，需要更多大样本高质量的随机对照实验，以便更好地辅导临床决议计划。
[参考文献]
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[17] 曾彩虹，黄倩，范芸.阿德福韦酯相关肾脏危害[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2013，22（3）：26-31.
[18] 李小溪，钟春秀，杨淑玲，等.阿德福韦酯和替比夫定单药医治缓慢乙型肝炎对肾脏功用影响的比较[J].南边医科大学学报，2012，32（6）：826-829.
[19] 王桂良，文剑波，彭玲，等.LAM、LdT、ETV别离联用ADV医治ADV耐药缓慢乙型肝炎的本钱作用剖析[J].山东医药，2013，53（16）：39-41.
（收稿日期：2014-08-26 本文修改：郭静娟）endprint
研讨发现，替比夫定耐药基因突变位点首要是M204I，而阿德福韦酯的耐药变异位点首要是rtA181V和rtN236t，两者的穿插耐药谱不同[12]。已有研讨证明替比夫定或阿德福韦酯耐药的患者在换用阿德福韦酯或替比夫定后取得了较好的医治作用[13-15]。替比夫定和阿德福韦酯联合医治既能添加两种药物抗病毒的协同作用，又能削减耐药性带来的药力丢失[16]。
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（收稿日期：2014-08-26 本文修改：郭静娟）endprint
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