丹参 根据化学计量学和多目标归纳指数法比较研讨丹参红花药对不同制法活血化瘀效果

瞿城 唐于平 史旭芹 周桂生 尚尔鑫 尚丽丽 郭建明 刘培 +赵菁 赵步长 +段金廒 +��

[摘要]依据主成分剖析（PCA）、聚類热图剖析和多目标归纳指数法，点评丹参红花药对不同制法（乙醇、50%乙醇和水）对急性血瘀大鼠血液流变学和凝血功用的影响，优选丹参红花药对活血化瘀效果的最佳提取办法。选用皮下注射盐酸肾上腺素和冰水浴共同刺激仿制大鼠急性血瘀模型，经过测定全血黏度（WBV）、血浆黏度（PV）、血沉（ESR）和红细胞压积（HCT），调查丹参红花药对不同制法、不同剂量对血瘀大鼠血液流变学的影响；经过测定活化部分凝血酶时刻（APTT）、凝血酶时刻（TT）、凝血酶原时刻（PT）、血浆纤维蛋白原（FIB）含量及血小板最大集合率（ADP），调查丹参红花药对不同制法对血瘀大鼠凝血功用及血小板集合的影响。选用PCA、聚类热图剖析和多目标归纳指数法归纳点评丹参红花药对不同制法的总活血化瘀效应。与空白组比较，模型组大鼠血液流变学和凝血功用目标均有显着性差异；与模型组比较，不同制法丹参红花药对低、中、高3个剂量给药组均能较好地改进血瘀大鼠的血液流变学和凝血功用目标，并呈必定的量效联系。归纳PCA、聚类热图剖析和多目标归纳指数法点评得出，丹参红花药对不同制法、不同剂量组中50%乙醇高剂量组的活血化瘀效果最好；相同剂量下，不同制法中50%乙醇给药组活血化瘀效应较好。以上成果阐明，不同制法丹参红花药对能显着改进血瘀大鼠的血液流变学及凝血功用反常，且50%乙醇提取丹参红花药对活血化瘀的效果最优，为临床更有用运用丹参红花供给了科学依据。

[关键词]丹参； 红花； 活血化瘀； 不同制法； 急性血瘀； 化学计量学； 多目标归纳指数法

Comparative study on promoting blood effects of DanshenHonghua herb

pair with different preparations based on chemometrics and multiattribute

comprehensive index methods

QU Cheng1， TANG Yuping1*， SHI Xuqin1， ZHOU Guisheng1， SHANG Erxin1， SHANG Lili1， GUO Jianming1， LIU Pei1， ZHAO Jing2， ZHAO Buchang2， DUAN Jinao1

（1 Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization，

Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of Traditional Chinese Medicine Formulae，

Key Laboratory of Chinese Medicinal Resources Recycling Utilization， State Administration of Traditional Chinese Medicine，

Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

2 Buchang Pharmaceutical Co， Ltd， Xi′an 710000， China）

[Abstract]To evaluate the promoting blood circulation and removing blood stasis effects of DanshenHonghua（DH） herb pair with different preparations （alcohol， 50% alcohol and water） on blood rheology and coagulation functions in acute blood stasis rats， and optimize the best preparation method of DH based on principal component analysis（PCA）， hierarchical cluster heatmap analysis and multiattribute comprehensive index methods Ice water bath and subcutaneous injection of adrenaline were both used to establish the acute blood stasis rat model Then the blood stasis rats were administrated intragastrically with DH （alcohol， 50% alcohol and water） extracts The whole blood viscosity（WBV）， plasma viscosity（PV）， erythrocyte sedimentation rate（ESR） and haematocrit（HCT） were tested to observe the effects of DH herb pair with different preparations and doses on hemorheology of blood stasis rats； the activated partial thromboplastin time（APTT）， thrombin time（TT）， prothrombin time（PT）， and plasma fibrinogen（FIB） were tested to observe the effects of DH herb pair with different preparations on blood coagulation function and platelet aggregation of blood stasis rats Then PCA， hierarchical cluster heatmap analysis and multiattribute comprehensive index methods were all used to comprehensively evaluate the total promoting blood circulation and removing blood stasis effects of DH herb pair with different preparations The hemorheological indexes and coagulation parameters of model group had significant differences with normal blank group As compared with the model group， the DH herb pair with different preparations at low， middle and high doses could improve the blood hemorheology indexes and coagulation parameters in acute blood stasis rats with doseeffect relation Based on the PCA， hierarchical cluster heatmap analysis and multiattribute comprehensive index methods， the high dose group of 50% alcohol extract had the best effect of promoting blood circulation and removing blood stasis Under the same dose but different preparations， 50% alcohol DH could obviously improve the hemorheology and blood coagulation function in acute blood stasis rats These results suggested that DH herb pair with different preparations could obviously ameliorate the abnormality of hemorheology and blood coagulation function in acute blood stasis rats， and the optimized preparation of DH herb pair on promoting blood effects was 50% alcohol extract， providing scientific basis for more effective application of the DH herb pair in modern clinic medicine

[Key words]Danshen； Honghua； promoting blood circulation and removing blood stasis； different preparations； acute blood stasis； chemometrics； multiattribute comprehensive index method

药对是中医临床常用的相对固定的两味药的配伍组合，是中药配伍运用的基本形式[1]。丹参红花是经典活血化瘀相须药对，丹参为唇形科植物Salvia miltrorrhiza Bge的枯燥根及根茎，始载于《神农本草经》，被列为上品，味苦、性微寒，具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神的成效；红花为菊科植物Carthamus tinctorius L的枯燥管状花，始载于《开宝本草》，味辛微苦、性温，具有活血通经、祛瘀止痛、解毒的成效，为活血化瘀要药。两者皆入心、肝经，丹参性寒主降，行而不伤，有利于营血重生；红花性温主升，补而兼行、补而兼通，两药同用，一升一降，表里通和，使行气活血之功尤为显着；二药合用祛瘀生新，除邪而不伤正，共奏活血通络、祛瘀生新之功[24]。丹参加红花配伍后的提取物在临床上被广泛用于医治心脑血管疾病[5]，现已被开发成20多种中成药，其间，丹红注射液年销售额已超40亿。现代研讨标明，丹参中的有用成分首要是以丹酚酸B为代表的丹参总酚酸类以及以丹参酮ⅡA为代表的丹参酮类成分，红花中的活性成分首要为以羟基红花黄色素A为代表的查耳酮类和黄酮类成分，这些成分在丹参红花活血化瘀效应方面均发挥了重要效果[67]。本课题组前期研讨发现，不同制法、不同份额的丹参红花配伍合煎能促进丹酚酸类、丹参酮类、查耳酮类和黄酮类成分的溶出，但其配伍后活血化瘀的成效改动未见报导[8]。

本试验在前期研讨根底上，挑选丹参红花（3∶1）药对不同制法（乙醇、50%乙醇、水）提取物为研讨目标，调查该药对不同制法、不同剂量对急性血瘀模型大鼠的血液流变学、凝血功用及血小板集合的影响。选用主成分剖析（PCA）联合聚类热图剖析、多目标归纳指数法对不同制法的丹参红花药对活血化瘀效应进行归纳比较剖析，以期经过全体动物试验，评论丹参红花发挥活血化瘀成效的基本规则，为阐明该药对的效果机制及配伍规则奠定根底。

1资料

11动物SPF级健康SD大鼠，雌性，体质量220～250 g，购于上海杰思捷试验动物有限公司，许可证号SCKY（沪）20130006。

12药品与试剂复方丹参滴丸（天士力制药集团股份有限公司，批号151227）；阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，批号BJ24257）；盐酸肾上腺素注射液（上海禾丰制药有限公司，批号160609）；水合氯醛（国药集团试剂有限公司，批号20161121）；一次性运用人体静脉血样收集容器（32%枸橼酸钠抗凝，江苏康洁医疗器械有限公司，批号20161105）。活化部分凝血活酶时刻（APTT）、凝血酶原时刻（PT）、凝血酶时刻（TT）、血浆纤维蛋白原（FIB）试剂盒，均购自北京世帝科学仪器公司。

13药材的判定与提取丹参（山东临沂，批号160401），红花（新疆伊犁，批号160401）药材购自安徽丰原铜陵中药饮片有限公司，并经南京中医药大学陈建伟教授判定别离为唇形科植物丹参S miltiorrhiza的枯燥根和根茎，菊科植物红花C tinctorius的枯燥花，均契合《我国药典》2015年版项下规范。

丹参红花按3∶1份额混匀，共500 g，别离进行热回流水提取、热回流50%乙醇提取和热回流乙醇提取，顺次用10倍量的溶剂进行热回流提取3次，每次15 h，天然冷却后，倾出溶液，过滤药渣，兼并3次提取液进行真空减压浓缩至每克浸膏1 g生药，得制备样品，冷藏备用。

14仪器LGR80B电脑血液黏度测试仪（北京世帝科学仪器公司）；LGPABER1型血小板集合凝血因子剖析仪（北京世帝科学仪器公司）；Anke LXJIIB离心机；Anke TDL40B（上海安亭科学仪器厂）；电子剖析天平（BT125D，sartorius，德國）。

2办法

21急性血瘀大鼠模型的树立除空白组外，其他各组大鼠均皮下注射盐酸肾上腺素注射液08 mg kg-1，共2次，间隔时刻为4 h。第一次皮下注射盐酸肾上腺素后2 h，将大鼠置于0～2 ℃冰水中游水4 min，仿制大鼠急性血瘀模型[9]。最终一次皮下注射盐酸肾上腺素后大鼠禁食不由水养殖，12 h后腹主动脉取血检测血液流变学和凝血功用相关目标。

22分组与给药将78只SD大鼠按体质量随机分为13组，每组6只，别离为正常组、模型组、复方丹参滴丸（DSDW）、阿司匹林（ASPL）阳性对照组、不同提取办法的丹参红花药对低、中、高剂量组（DH低，DH中，DH高）。阳性对照组大鼠灌胃给予复方丹参滴丸、阿司匹林，剂量为每次010 g·kg-1[1012]；空白组和模型组大鼠灌胃给予等体积生理盐水；丹参红花（以药典为基准，设定丹参红花药对总量16 g为临床1倍量）各组大鼠均按临床1，2，5倍量灌胃给药，其生药量别离为144，288，720 g·kg-1。一切给药组大鼠一致灌胃给药，每次每100 g体质量1 mL，每日2次，迟早各1次，共7次，第5次给药后除空白组外其他各组依照相应的造模办法仿制急性血瘀模型，于第7次给药后30 min腹主动脉取血，测定血液流变学及凝血功用相关目标。动物给药剂量按体表面积换算系数核算：人临床用量×0018/200×1 000×临床等效量的倍数（g生药/kg大鼠体质量）[9]。

23检测目标各试验组大鼠均于第7次给药30 min后，选用10%水合氯醛进行麻醉，腹主动脉插管进行取血，以枸橼酸钠（38%）1∶9抗凝，汲取1 mL全血置于压积管中静置1 h读数记载血沉（ESR），然后3 000 r·min-1离心30 min，读数记载红细胞压积（HCT）。运用LGR80 B电脑血液黏度测试仪测定全血黏度（WBV）；测彻底血黏度的全血，800 r·min-1离心10 min后汲取富血小板血浆（PRP），选用LGPABER型血小板集合凝血因子剖析仪测定血小板集合率（ADP），然后3 000 r·min-1离心10 min汲取贫血小板血浆（PPP），运用LGR80 B电脑血液黏度测试仪测定血浆黏度（PV），LGPABER1型血小板集合凝血因子剖析仪测定凝血功用相关目标（APTT，PT，TT，FIB）。血浆TT，PT，APTT和FIB的测定依照相应试剂盒阐明书进行。

24核算学剖析试验数据选用SPSS 190软件中的Descriptives进行核算，试验成果选用±s标明；与正常组和模型组比较选用软件中ANOVA中的Dunnett法进行组间两两比较，P<005标明差异具有核算学含义。

25效应整合依据多目标归纳指数法，对WBV，PV，ESR，HCT，TT，PT，APTT，FIB和ADP多个目标进行单一化处理，核算各给药组的总活血效应值。首要对各目标数据进行标化，当模型组的相应目标数值（Value）与正常组比较升高时，V标化=（V模型-V给药） / V模型；当模型组的相应目标数值与正常组比较下降时，V标化=（V给药-V模型） / V模型。标化目标的权重首要依据这些目标在临床中的重要性，查阅5年来急性血瘀相关文献160余篇，其间132篇检测了WBV，129篇检测了PV，121篇检测了HCT，110篇检测了FIB，65篇检测了APTT，62篇检测了PT，53篇检测了ADP，49篇检测了TT。然后结合同行专家对各目标在活血化瘀效应全体点评中的相对程度打分，最终再依据直观的变量重要性投影值（variable importance in the projection，VIP）处理成果归纳给出各目标的权重系数，其间，总活血效应值即为各目标标化值乘以权重的加和值[1113]。各个目标VIP值的核算是将各组大鼠的一切目标导入MassLynx v41（Waters公司）软件的EZ info中，选用主成分剖析法（principal components analysis，PCA）中的Pareto进行规格化处理得到各组活血化瘀效应的得分图。然后选用软件中的偏最小二乘法（partial least squares method，PLS）剖析得到各个目标的VIP值，依据VIP值的巨细判别各个目标对分类的重要程度，一般VIP>1的目标以为其对分类的奉献比较大[14]。最终断定WBV，PV和HCT取权重系数为3，FIB取权重系数为2，APTT，PT，TT，ADP和ESR取权重系数为1，总活血效应值即为各目标的标化值乘以权重系数后的加和值，归纳主成分剖析法的得分图和多目标归纳指数法中的总活血化瘀效应值全体点评不同制法丹参红花药对的活血化瘀成效。

3成果

31丹参红花药对不同制法对急性血瘀大鼠血液黏度的影响与正常组比较，模型组大鼠的WBV和PV均显着升高，差异有核算学含义（P<001）。与模型组比较，各给药组的WBV和PV均有必定程度的下降。WBV检测成果显现，在不同制法的丹参红花药对低剂量组中，除了乙醇和水提取物低剂量组在切变率为30 s-1和200 s-1时的黏度没有显着性差异，以及乙醇、50%乙醇提取物的低剂量组在切变率为1，5，200 s-1的黏度没有显着性差异外，其他各低剂量组均有显着性差异（P<001或P<005）；不同制法的中、高剂量组除了50%乙醇和水提取物的中剂量组在切变率为200 s-1时，以及乙醇提取物的中剂量组在切变率为30 s-1的黏度没有显着性差异外，其他部位的中、高剂量组的WBV差异均有核算学含义（P<001或P<005）。PV中，除了丹参红花药对乙醇提取物的低剂量组外，其他给药组差异均有核算学差异（P<001），成果见表1。

32丹参红花药对不同制法对急性血瘀大鼠ESR和HCT的影响与正常组比较，模型组ESR，HCT均显着升高，差异具有核算学含义（P<001或P<005）。与模型组比较，各给药组大鼠的ESR和HCT均有必定程度的下降。ESR检测成果显现，丹参红花药对除了乙醇和水提取物的低剂量组外，其他各给药组的ESR均显着下降（P<005或P<001）。HCT检测成果显现，丹参红花药对50%乙醇提取物中剂量组的HCT显着下降（P<005）；各给药高剂量组的HCT均显着下降，且差異具有核算学含义（P<005），成果见表2。

33丹参红花药对不同制法对急性血瘀大鼠凝血功用的影响与正常组比较，模型组的凝血4项（APTT，PT，TT，FIB）和ADP均有显着性差异（P<001），其间APTT，PT和TT均显着下降，FIB和ADP含量显着升高。与模型组比较，丹参红花药对不同制法低、中、高剂量组中，除了50%乙醇提取物的低剂量组的FIB较模型组无显着改动，其他各试验组均有显着性差异（P<001或P<005）；ADP中，丹参红花药对不同制法的低、中、高剂量组ADP均有显着性差异（P<001或P<005），成果见表2。

34依据PCA法的丹参红花药对不同制法的活血化瘀效应点评将一切目标的源数据导入MassLynx v41（Waters公司）软件的EZ info中作主成分剖析，经过降维树立包括第1个主成分t[1]与第2个主成分t[2]二维空间的PCA分类模型，见图1。第1个主成分轴是原始数据矩阵方差最大方向，第2个主成分轴式方差次大方向，降维时最大极限保存有用信息，寻觅能够使不同品种样品得到最大别离的方向。能够看出，正常组中心大约是（5，-15），模型组中心大约是（-475，-15），DSDW组中心大约是（10，-05），ASPL组中心大约是（25，-125），丹参红花药对乙醇、50%乙醇和水提取物低剂量组中心顺次大约是（-275，-025），（-20，125），（-225，10）；中剂量中心顺次大约是（-075，075），（075，075），（-025，1）；高剂量组中心顺次大约是（075，05），（325，-02），（175，12）。丹参红花药对不同制法提取物的高剂量组的中心离空白组最近，阐明高剂量组的活血化瘀效应较好，其间，50%乙醇提取物的高剂量组的中心离正常组最近，标明该组对急性血瘀大鼠的改进效果最好；丹参红花药对不同制法提取物的中剂量组介于空白组和模型组的中心，标明它们对急性血瘀大鼠的改进效果弱于高剂量组；丹参红花药对不同制法提取物的低剂量组的中心离模型组最近，标明它们对急性血瘀大鼠的改进效果较弱。全体而言，在试验的剂量范围内，丹参红花药对跟着剂量的添加，其活血化瘀效果也相应的增强，呈现必定的量效联系。

35依据多目标归纳指数法的不同制法丹参红花药对的活血化瘀效应整合将各组大鼠一切目标的源数据导入MassLynx v41（Waters公司）软件的EZ info中，选用偏最小二乘法剖析得到各个目标的VIP，见图2，VIP越大，阐明在本试验中该目标对分类的奉献越大[11]。WBV（1 s-1），HCT，FIB和APTT的VIP均大于1，PV，WBV（5 s-1），TT，WBV（30 s-1），WBV（200 s-1），ESR，ADP和PT的VIP较小。选用本课题组前期的多目标归纳指数法对各目标进行归一化处理，得到各组的总活血化瘀效应值，见表3，进而得到不同制法的丹参红花药对的总活血效应值，见图3，巨细次序顺次为：DH50%A高>DHW高>DHA高>DH50%A中>DHW中>DHA中>DH50%A低>DHW低>DHA低，阐明丹参红花药对50%乙醇提取物的高剂量组的总活血效应值最

好。由此标明，不同制法的丹参红花药对在相同剂量下，50%乙醇提取物的总活血效应皆优于其他组，而乙醇提取物的总活血效应最差；提取办法相一起，丹参红花药对提取物在试验剂量范围内，跟着剂量的添加，各组的活血效果均有所加强，呈现必定的量效联系。

36不同制法丹参红花药对的活血化瘀效应整合的聚类热图剖析依据丹参红花药对不同剂量的生物活性数据，树立不同目标的量效联系数学模型，依据这些模型，每一个生物活性数据都能转化成剂量数据，然后构成热图，见图4，并选用聚类的办法对不同制法、不同剂量组的活血化瘀效应进行相应的核算剖析，然后对不同制法丹参红花药对样品差异性进行了差异。丹参红花药对50%乙醇和水提取物的高剂量时活血化瘀效应十分附近，对急性血瘀大鼠的改进效果挨近于阳性药，一起50%乙醇和水提取物的低剂量组，乙醇和水提取物的中剂量组，乙醇提取物的高剂量组和50%乙醇提取物的中剂量组活血化瘀效应类似，同一制法的丹参红花药对跟着剂量的添加，其活血化瘀效果也相应的增强，呈现必定的量效联系。

37结合PCA法、聚类热图剖析和多目标归纳指数法归纳点评丹参红花药对不同制法活血效应归纳PCA法、聚类热图剖析和多目标归纳指数法中的总活血化瘀效应成果可知，丹参红花药对不同提取物，跟着剂量的添加，活血化瘀效应均有所加强，呈现必定的量效联系，其间50%乙醇提取物的高剂量组的总活血化瘀效应最好，3种剖析办法所得成果相一致。这可能与50%乙醇提取时丹参红花药对中发挥活血化瘀成效的有用成分溶出增多有关。

4评论

中医学以为，凡离经之血不能及时排出和散失，逗留于体内，或因气虚、气滞、寒凝、热结、痰阻、湿浊、外伤、饮食、七情等病因所造成的血行不畅，停遏于经脉之内，及瘀积于脏腑安排器官的，均称为瘀血[15]。寒凝與气滞是导致血瘀的首要原因之一，肝气郁结，疏泄晦气，血的运转可因之而堵塞；寒侵于经，经脉蜷缩而拘急，血液凝涩而失畅行，常可因之而瘀滞。已知机体处于暴怒状况时能自主排泄很多肾上腺素，高儿茶酚胺血症常与红细胞黏聚性相关，故大鼠皮下给予大剂量盐酸肾上腺素模仿“暴怒”时的机体改动，以冰水浴模仿“寒邪”侵略，两者替换运用促进血液敏捷呈现“浓、黏、凝、聚”的淤血模型特征状况[16]，并以复方丹参滴丸和阿司匹林作为活血药物的阳性对照，对模型进行了有用性验证。

现代研讨以为，血瘀证最典型的改动是血液流变性的反常改动，血液流变性反常，会引起机体血液循环妨碍，以血液黏度添加为首要要素，凝血功用妨碍也是其一要素[17]。为了归纳反映不同制法丹参红花药对的活血化瘀药效，本试验挑选了血液流变学（WBV和PV），凝血功用（TT，PT，APTT和FIB），HCT，ESR与ADP多个效应目标来归纳点评其药效。但各目标的点评基点和药物对各目标的反响灵敏度往往不一致，因而为了对不同样品的终末效应有一个全体的、直观的知道，需要对这些目标进行标化，并一致计量单位，构成整合效应以归纳点评。

多目标归纳指数法是将多个不同类别、不同性质、不同计量单位的目标规范化，最终转化成一个无量纲的相对点评值，并能反映事物相对水平缓全体改变的一种归纳点评办法[18]。PCA归于多目标归纳点评法中的客观赋权法，该办法是经过恰当的数学改换，使新变量主成分成为原变量的线性组合，并选取少量几个在变差总信息量中份额较大的主成分来剖析事物的一种办法[1920]。此外本文选用比较常用、办法老练且易操作的专家评分法结合相关效应目标在文献中呈现的频次来归纳断定权重系数，在必定程度上弥补了专家评分法的缺乏，并选用PLSDA中的VIP对血液流变学及凝血功用各目标进行了评分，因而本文归纳各办法对丹参红花的各效应目标进行评分，为权重系数的断定供给了客观的理论依据[2122]。

结合多目标归纳指数法和PCA对急性血瘀大鼠的血液流变学和凝血功用目标进行整合，成果显现，丹参红花50%乙醇提取物高剂量组与空白组的PCA聚类图最为挨近，提示50%乙醇提取的给药组更有利于模型趋向正常。有研讨标明，丹参中水溶性丹酚酸类成分为丹参医治心血管疾病的首要药效物质根底，其间含量最高的2个成分丹酚酸A和丹酚酸B活性最强，具有抗氧化、抗凝、抗血栓等药理效果；红花对心血管体系维护效果首要表现为改动血液流变性，改进微循环，下降血液黏度等。其间，羟基红花黄色素A是红花黄色素中最重要的成分，是发挥心血管药理效果的首要有用成分[67]。前期研讨发现，同一份额的丹参红花不同制法下，除了丹参酮类成分，丹酚酸类、醌式查耳酮类、黄酮类成分在50%甲醇制法下的相对溶出度均显着高于相同条件下水提与甲醇提的相对溶出度[8]，阐明在水提取时有利于水溶性丹酚酸类、醌式查耳酮类和黄酮类成分的有用溶出，一起恰当添加必定份额的醇溶剂能够进一步促进其相对溶出，这些首要活性物质溶出度的添加可能与促进丹参红花药对活血化瘀协同效应的发挥有着亲近的联系。这些研讨成果为阐释和优化丹参红花的配伍运用供给了科学依据，也为药对配伍研讨供给思路与办法。

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[责任编辑张宁宁]