汞的毒性 含汞矿藏药的毒性研究进展
王晓烨 林瑞超 董世芬 关君 孙璐 黄建梅
[摘要] 矿藏药是中药中富有特征的组成部分，含汞矿藏药朱砂、红粉、轻粉因为其镇心安神，灭菌灭毒，化腐生肌等效果在临床上得到了廣泛的运用。但因为汞的毒性，其临床用药的合理性和安全性遭到了质疑。该文扼要概述了含汞矿藏药的成效，并针对其肝肾毒性，神经毒性，胚胎及遗传毒性效果及毒性机制进行了总结。含汞矿藏药朱砂和轻粉在服用办法不妥或高剂量服用时会导致急性肝肾毒性，朱砂、红粉和轻粉在长时刻外用时或许导致缓慢肝肾毒性，神经毒性及胚胎遗传毒性。在对含汞矿藏药的毒性进行研讨时，除了研讨汞在机体和安排的积蓄，还应研讨不同办法进入机体的含汞毒性成分的品种和形状，并且需求考虑用药的剂量及时刻长短问题，然后为含汞矿藏药在临床的合理用药以及安全性供给参阅。
[关键词] 矿藏药； 朱砂； 红粉； 轻粉； 毒性
Toxicity of mineral Chinese medicines containing mercury element
WANG Xiaoye1， LIN Ruichao1，2， DONG Shifen1， GUAN Jun1， SUN Lu1， HUANG Jianmei1，2*
（1. School of Traditional Chinese Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China；
2. Beijing Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Quality Evaluation， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China）
[Abstract] Mineral Chinese medicine is the distinctive part of the Chinese traditional medicine. The mineral Chinese medicines containing mercury elements such as cinnabaris， calomelas and hydrargyri oxydum rubrum are widely applied in the clinical conditions because of their efficacy of sedative， sterilization， removing necrotic tissue and promoting granulation. However， the rationality and security of clinical application are questioned because of the toxic effect caused by mercury compounds. This paper would summarize the efficacy of the mineral Chinese medicines containing mercury element， as well as their hepatotoxicity， nephrotoxicity， embryotoxicity， and neurotoxicity effect and mechanisms. Improper usage or high dose of the mineral Chinese medicines containing mercury element would cause acute hepatotoxicity. Cinnabaris， calomelas and hydrargyri oxydum rubrum may lead to chronic hepatotoxicity， nephrotoxicity， embryotoxicity and neurotoxicity when they were applied externally to the skin for longterm use. In addition to the accumulation of mercury elements in the tissues and organs， the species and forms of mercury compounds absorbed into the body in different ways， should be also studied in order to understand the toxicity of the mineral Chinese medicines containing mercury element. Meanwhile the dose and period of treatment shall be also considered in order to provide the references for rational and safe clinical application of the mineral Chinese medicines containing mercury element.
[Key words] mineral Chinese medicine； cinnabaris； hydrargyri oxydum rubrum； calomelas； toxicity
含汞矿藏药的运用在我国具有悠长的前史和丰厚的临床实践经验，跟着现代研讨手法的更新，人们对矿藏药的药理和毒理有了愈加深化的研讨[1]。本文扼要概述了含汞矿藏药朱砂、红粉和轻粉的成效，总结了这3味含汞矿藏药首要的毒性成分、毒性效果以及毒理机制，为含汞矿藏药及其制剂的临床合理、安全运用供给理论根据。
1 含汞矿藏药的首要成分及成效
1.1 朱砂的首要成分及成效
朱砂为硫化物类矿藏辰砂族辰砂，甘、微寒，有毒，歸心经，首要含硫化汞（HgS）。朱砂多为内服，也可外用。《本草纲目》称其“能够明目，能够安胎，能够解毒，能够发汗，随佐使而见功，无所往而不行”，其内服具有清心镇惊、安神、明目、解毒的效果，现代研讨标明其具有抗惊厥，抗心律反常[2]，改进脑危害[36]等效果；外用有敛疮生肌[7]的效果。朱砂的抗焦虑效果或许是因为朱砂影响了5羟色胺的组成与开释，有用削减了焦虑模型小鼠大脑中5羟色胺的含量[8]。在改进睡觉方面，朱砂及其制剂也有显着效果[913]。
1.2 轻粉和红粉的首要成分及成效
轻粉又称为汞粉、峭粉、腻粉和水银粉，辛、寒，有毒，归大肠、小肠经，首要成分为氯化亚汞（Hg2Cl2）。轻粉以外用为主，外用具有杀虫、攻毒、敛疮的效果，首要用于疥疮、顽癣、臁疮、梅毒、疮疡、湿疹；内服祛痰消积，逐水通便，用于痰涎积滞、水肿臌胀、二便晦气。红粉是由“丹砂”炼制而成的人工组成物，其味辛、性热，有大毒，归肺、脾经，首要成分为氧化汞（HgO）。红粉外用具有拔毒、除脓、去腐、生肌的成效，生肌效果寓于化腐之中[1416]。因为红粉的首要成分HgO溶于稀盐酸，因而只能外用，不行内服。研讨标明，中医外科散剂含有红粉或轻粉者具有较好的抗菌才干[1721]，并且含汞制剂在低浓度时对创面有温文的刺激效果，可改进微循环，含有红粉和轻粉的制剂对创面具有显着的修正效果[2225]，并且临床效果显着[2629]。
1.3 含汞矿藏药成效小结
朱砂、轻粉和红粉3味含汞矿藏药的首要成分、用法及成效总结见表1。朱砂、轻粉和红粉外用均有敛疮生肌的成效，而可内服的朱砂和轻粉却具有彻底不同的成效，据此估测它们或许具有相似的敛疮生肌的机制，而内服后的药效效果机制则存在差异。现代研讨显现，朱砂内服后硫化汞（HgS）在胃肠道中有必定量的Hg2+溶出，轻粉中的首要成分Hg2Cl2因为微溶于稀盐酸，在胃肠道中溶解度增大，但详细的溶出成分尚不清晰。朱砂和轻粉在胃肠道中溶出的含汞成分的品种和浓度差异，或许是构成其药效差异的原因。
2 含汞矿藏药的含汞毒性成分及其体内进程
在自然界中，汞以单质汞，无机汞和有机汞办法存在，其间毒性最大的是有机汞，别的单质汞和汞离子均可对人体构成很大影响。这3味矿藏药中首要成分均为无机汞，研讨矿藏药中的含汞毒性成分，以及含汞毒性成分的体内进程很有必要。
2.1 含汞矿藏药的含汞毒性成分
含汞矿藏药效果显着，但因为汞的不同形状能够经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收，过量的汞及其化合物对人体有急性或缓慢的毒性效果，含汞矿藏药的安全运用问题遭到了广泛的重视。现代研讨以为含汞矿藏药中的含汞化合物为其首要毒性成分，例如朱砂中的HgS及可溶性汞盐，轻粉中的Hg2Cl2及可溶性汞盐，红粉中的HgO及可溶性汞盐。口服朱砂时，其间含汞毒性成分在胃肠道中溶出部分Hg2+，并且或许在肠道环境中与硫构成各种办法的合作物，该多硫化物或许是口服含汞矿藏药在体内的一种重要办法[30]。这3味含汞矿藏药长时刻外用也会构成汞的积蓄毒性，由此能够估测含汞成分能够透过皮肤进入机体发作毒性效果。虽然现在朱砂和红粉经皮吸收的成分尚不清晰，但对轻粉首要成分Hg2Cl2的经皮吸收研讨显现，亚汞离子能够透过皮肤进入机体[31]。除了含汞毒性成分，单味含汞矿藏药中仍存在其他微量重金属元素，例如铅、砷、钡等，这些微量重金属元素对含汞矿藏药毒性效果的影响仍有待进一步研讨。
2.2 含汞矿藏药中含汞毒性成分的体内进程
2.2.1 含汞毒性成分的吸收 液态的单质汞很难被胃肠道吸收，可是高浓度的汞蒸气可导致急性汞中毒，汞蒸气具有高度的弥散性和脂溶性，经呼吸道吸入后可进入肺部，并经过肺泡膜，进入血液并散布至各个靶器官[32]。含汞矿藏药中的含汞成分为无机汞，吸收进入机体的办法与单质汞亦有不同。
含汞矿藏药经过不同的给药途径给药后，毒性成分经过不同的吸收途径进入机体导致毒性危害，其间朱砂和轻粉经口服给药，含汞毒性成分经胃肠道吸收。对朱砂体外溶出的研讨显现[33]，朱砂在人工胃液和人工肠液中均有不同程度的Hg2+溶出，并且受胃肠道中各种要素的影响，例如pH，离子强度等。口服朱砂后，在胃肠道中溶出的Hg2+能被胃肠道吸收，并散布于血液和全身首要脏器，与一些具有重要生理活性的酶的活性中心巯基结合构成硫醇盐，然后按捺一系列酶的生理功用，构成毒性效果[34]。一起溶出的Hg2+也或许在肠道中构成汞的多硫化物，但其能否被胃肠道吸收并发作毒理效果仍有待深化研讨。轻粉虽然也可口服，但口服给药后，其在胃肠道中溶出情况尚不清晰。
朱砂、轻粉和红粉临床中能够外用，对其外用情况的研讨显现[35]，汞经皮吸收的途径有2 种：一种是经过皮肤隶属器官（汗腺、皮脂腺、毛囊等） 吸收；另一种是经过表皮吸收。经皮吸收率与许多要素有关，例如皮肤的完整性，载体等。因而含汞矿藏药部分皮肤外用后，含汞毒性成分经过皮肤吸收入血。
2.2.2 含汞毒性成分的散布和代谢 汞进入机体后的存在形状现在罕见研讨，大多是对靶器官中积蓄汞的总量进行研讨。含汞毒性成分吸收入血后，经过血液转运到肝脏、肾脏、脑等靶器官，还经过肾小管重吸收进入肾脏，也可经过血脑屏障进入脑安排积蓄，首要积蓄在大脑皮质和小脑[3638]，并或许与含巯基的蛋白质结合引起毒性效应[39]。人体安排对汞具有高度亲和力，并且汞铲除很慢，易积蓄，肝脏和肾脏的汞积蓄浓度最高[4042]。研讨显现，大鼠、小鼠给予含汞矿藏药后，血液、心脏、肝脏、肾脏、脑安排中的汞含量均有上升的趋势，并且汞含量多为肾脏>肝脏>脑安排>心脏，长时刻重复给药后，肾脏汞积蓄量较大，继而导致临床呈现肾功用危害[4344]。
2.2.3 含汞毒性成分的分泌 口服进入机体的汞终究未被吸收的部分经粪便排出，也有部分吸收入血后经过肾脏由尿液排出，在停药后体内积蓄的汞会经尿液持续缓慢排出[4547]。因而汞在体内停留时刻较长，消除缓慢，长时刻运用会在体内积蓄发作毒性。经外用进入机体的汞大部分经过肾脏经由尿液排出[4849]。
3 含汞矿藏药的毒性效果及机制
含汞矿藏药在我国已沿袭千余年，古代医家在实践的进程中也逐步知道了其毒性。明清时期，医家才开端知道朱砂的毒性。《本草重新》中曰：“独用多用，令人呆闷”，《本经逢原》中云：“ 朱砂入火烈毒能杀人”，《本草蒙签》中言“ 生饵无毒，炼服杀人”，《本草经疏》中载：“若经伏火及全部烹炼，则毒等砒硵，服之必毙”，不只指出了朱砂的毒副效果，并且还指出了火煅可使朱砂的毒性增强。关于红粉的毒性，《医门补要》中指出：“少壮者可少用，若幼孩，白叟及虚体者用之生变”。
国内含汞矿藏药的内服和外用毒性效果均有文献报导[5051]，也有临床事例[5253]。现代对朱砂、红粉和轻粉等含汞矿藏药的研讨显现，其急性毒性常见于用火直接加热朱砂构成汞蒸气后经呼吸道很多吸入，内服很多加热煎煮后的朱砂以及很多服用轻粉及其制剂，症状首要表现为急性胃肠炎和肾脏危害，包含腹痛、厌恶、吐逆、腹泻等，严峻者呈现脓血便、少尿、无尿、尿毒症、昏倒、逝世等。缓慢毒性多见于长时刻服用朱砂及其制剂或长时刻运用含朱砂、轻粉和红粉的外用制剂，导致缓慢汞积蓄，表现为黏膜危害（口腔金属味、口腔黏膜溃疡），胃肠炎，神经危害（视物含糊、精力紊乱等），肾功用危害。持久运用含汞矿藏药构成的缓慢汞积蓄中毒较急性中毒更为多见。文献中有关朱砂急性毒性的研讨显现[54]，小鼠单次灌胃朱砂，即便剂量较大，也不会呈现显着的毒性反响，但大鼠接连1个月口服朱砂剂量≥0.40 g·kg-1·d-1可引起汞中毒[34]。对轻粉含有的主成分Hg2Cl2的研讨显现[55]，Hg2Cl2口服LD50：小鼠为180 mg·kg-1，大鼠为210 mg·kg-1。一起也有关于口服轻粉导致急性汞中毒和逝世的事例[53，56]，事例中患者所服用的药丸每粒含轻粉0.020 g，契合药典的用量规则，但服用6 d后仍呈现了轻度的急性汞中毒。也有研讨显现大鼠接连1个月外用轻粉≥0.096 g·kg-1·d-1会呈现缓慢汞中毒[57]。关于红粉的外用毒性，近年来的临床试验和动物试验标明，创面运用红粉后有不同程度的汞吸收，汞在体内有积蓄性，过量可对脏器构成危害乃至导致逝世[16]。文献记载的含汞矿藏药的毒性剂量总结见表2。由表中总结的毒性剂量能够看出，朱砂的毒性较红粉、轻粉小，往往在长时刻运用时呈现毒性效果。现在对含汞矿藏药口服的毒性剂量巨细多见文献报导，可是外用含汞矿藏药的毒性剂量仍有待进一步断定。
综上，含汞矿藏药对机体构成的急性毒性一般是肝肾毒性，缓慢毒性常见于缓慢的肝肾危害、神经毒性以及胚胎遗传毒性。
3.1 肝肾毒性
汞进入机体后，在肝脏和肾脏的积蓄最为显着。内服加热煎煮的朱砂以及口服轻粉会导致急性肝肾毒性。朱砂的口服以及朱砂、红粉、轻粉外用的缓慢肝肾毒性也已被许多研讨证明[16，61，71]。对朱砂的口服毒性研讨显现[58]，大鼠口服朱砂后，血液、肝脏、肾脏、脑安排中的汞含量均有所增高，可构成肾脏毒性，而构成肝脏毒性的剂量比导致肾脏毒性的剂量高1倍。Wang等[72]运用代谢组学的办法研讨了朱砂安神丸和朱砂对肝脏和肾脏的毒性效果，进行了差异内源性代谢物剖析，标明两者对肝脏和肾脏均有显着的毒性效果。
朱砂、红粉和轻粉在临床中也作外用，红粉和朱砂组成的朱红膏一般用于医治皮肤危害和溃疡，临床中适量合理运用未引起毒性反响[73]，但长时刻很多运用朱红膏，会呈现汞积蓄构成的肝肾安排危害[7476]。含有少数轻粉的生肌玉红膏也会对家兔[48]、大鼠[49]的肝肾构成不同程度的危害。研讨显现，红粉及含红粉的制剂五五丹会对小鼠肾脏发作明顯的病理危害[77]，使大鼠的肾脏发作形状学改动，首要表现为肾小管的改动，肝脏功用也遭到影响，但安排病理学改动不显着[65]。外用含汞矿藏药的缓慢肝肾毒性效果，不只与其运用剂量和时刻有关，还与皮肤的情况有关，轻度破损的皮肤吸收的汞往往少于破溃严峻的皮肤吸收的汞，因而临床运用于溃疡较严峻，面积较大的患者时，需求亲近重视用药安全[78]。
汞能够经过肾小球基底膜滤过并在肾小管重吸收经肾脏分泌，这或许是肾脏成为汞的首要毒性靶器官的原因之一。肾脏对汞的吸收首要经过2种途径：一种是汞与半胱氨酸的巯基耦合构成耦合物（CysSHgSCys），并经过肾脏近端小管吸收；另一种是经过基底膜的有机阴离子转运蛋白Oat1和Oat3吸收[7980]。因而在肾脏中，汞首要积蓄在调集管、近端小管等处并对近端小管细胞构成危害[81]。汞与富含巯基的蛋白质结合，导致机体多种酶活性下降或失活，影响细胞膜的运送功用和能量代谢，损坏线粒体的功用和磷酸化是汞毒性效果的根底。有研讨显现[82]汞经皮吸收后效果于肾脏，改动了Na+/K+ATP酶的活性，然后影响能量代谢。脂质过氧化是脂质中不饱和脂肪酸氧化降解的一种连锁反响，是机体触摸毒物之后最直接的危害之一，它接连发作自由基，自由基又能够进一步推进过氧化反响，进而扩大了活性氧的效果，终究引起多种细胞功用危害。已有研讨开始证明，过量的朱红膏对肾脏的影响与氧化危害有关[82]，汞经皮肤吸收进入机体，一方面可发作自由基，诱导并加强脂质过氧化效果，另一方面按捺谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性，下降机体消除自由基的才干。当进入机体的汞处于正常可消除规模内时，对立氧化体系的影响不显着；当进入机体的汞添加到必定程度，机体则需求添加抗氧化才干才干坚持氧化与抗氧化体系的平衡；进入机体的汞持续添加，诱导并发作很多的氧自由基，而升高的抗氧化才干不足以对立过量的氧化自由基引起的氧化反响时，机体将呈现脂质过氧化危害，导致细胞不行逆的危害，乃至影响DNA的结构和功用。
3.2 对神经体系的毒性效果
《本草备要》中记载“朱砂多服反令人发呆”，这说明含汞矿藏药对中枢神经体系有必定的按捺效果。现代研讨标明长时刻运用含汞矿藏药，会导致汞积蓄构成的缓慢神经毒性，发作神经衰弱，乃至感觉妨碍，例如视觉和听觉危害，重者表现为神经毒害、循环衰竭乃致昏倒，逝世[8384]。有研讨显现，给豚鼠、小鼠灌胃朱砂1 g·kg-1·d-1接连7 d，血汞以及小脑（豚鼠）和大脑皮层（小鼠）中的汞含量升高，并随同听力受损和浦肯野细胞削减等神经毒性症状[36]。有研讨运用听性脑干反响（ABR）针对朱砂耳毒性进行研讨，成果显现，跟着给药时刻的堆集，脑干中汞的含量逐步添加，并且听性脑干反响也逐步反常，汞堆集构成的听力危害多见于雄性小鼠[66]。
含汞矿藏药经口服或外用均可进入脑安排。据文献报导，缓慢的汞中毒或许会导致脑安排中信使分子NO的含量添加，一起汞效果于Na+/K+ATP酶的活性中心，使酶活性遭到按捺，这或许是汞积蓄导致神经毒性效果的原因[36，38]，并且汞中毒构成的脑危害或许是引起听力危害的首要原因[67]。现在有研讨运用根据核磁共振氢谱的代谢组学办法研讨朱砂等含汞矿藏药的神经毒性效果[85]，获得杰出的效果，研讨成果显现，过量运用朱砂会导致神经元细胞的逝世，细胞膜流动性的改动和大脑的氧化危害，一起会下降γ氨基丁酸（GABA）、N乙酰天冬氨酰谷氨酸（NAAG）、N乙酰天冬氨酸（NAA）的水平。经过血脑屏障进入神经细胞的汞会使谷氨酸、谷氨酰胺的水平升高，使GABA的水平下降，进而搅扰了谷氨酸谷氨酰胺的正常代谢。NAA水平的改动也会打乱大脑中的能量代谢。正常医治剂量的含汞矿藏药对神经的危害是可控、可逆的，因而在运用含汞矿藏药时，牢记不行过量或久服。
3.3 胚胎及遗传毒性
對于朱砂妊娠宜忌，除了《中华本草》指出孕妈妈忌服外，古今本草作品未见记载。选用毒理学办法对朱砂进行的生殖毒性和发育毒性的研讨成果标明，朱砂对生殖器官有必定的毒性效果，朱砂长时刻口服给药对大鼠具有生殖毒性和前期胚胎发育毒性。妊娠中晚期口服朱砂对胚胎发育无显着影响，可是妊娠前以及妊娠前期运用朱砂或许对胎儿构成危害，一起假如用药时刻过长，累积吸收进入体内的汞含量大，也或许会导致胚胎毒性[68]。大鼠口服朱砂后，核算黄体数、着床数、活胎数等，进行血液、生化、尿液及安排病理学查看，成果显现朱砂或许对雄性大鼠生育力和雌鼠着床与胎儿发育具有必定的毒性反响[70]。长时刻很多触摸含汞矿藏药，机体吸收的汞能透过胎盘屏障，积蓄在胚胎中，构成毒性危害。一起有研讨显现，大剂量的运用含红粉制剂“五五丹”，会对卵巢、子宫、睾丸、胸腺等器官构成不同程度毒性危害[65]。
4 总结与展望
朱砂、红粉和轻粉3种含汞矿藏药大多具有抗菌、抗炎、促进安排修正和再生等药理效果，含朱砂的制剂如朱红膏纱条在临床医治难治性溃疡方面发挥显着的效果。但含汞矿藏药因为运用办法不妥、剂量过大或许长时刻运用可导致急性毒性（例如急性胃肠炎或急性肾危害）或缓慢毒性（例如黏膜危害、胃肠炎、神经危害或肾功用危害）。根据全体动物水平的研讨显现：含汞矿藏药经口服或外用，重金属汞可在血液、肾脏、肝脏、脑等安排积蓄，并且在肝、肾中的浓度较高，一起，积蓄脏器的毒性危害目标显现汞对脏器发作必定的毒性。根据分子水平的研讨显现：汞与富含巯基的蛋白质结合，导致机体多种酶活性下降或失活，影响细胞膜的运送功用和能量代谢，损坏线粒体的功用和磷酸化是汞毒性效果的根底。此外，分子水平的毒性机制或许还包含：汞可引起脂质过氧化和氧化应激反响，导致自由基增多，推进氧化反响，进而扩大了活性氧的效果，终究导致多种细胞功用的危害。
虽然含汞矿藏药的毒性及其毒性机制研讨已有较大的开展，但关于不同形状汞的体内进程以及汞以何种形状发作药效和毒性效果的研讨比较有限。虽然对朱砂口服给药时进入机体的汞的形状已有探索性的研讨，但外用含汞矿藏药经皮吸收进入机体的含汞毒性成分的品种和形状仍不清晰，有必要比照不同给药办法下，含汞成分进入机体的品种、形状以及脏器散布的异同，然后科学地阐释含汞矿藏药不同给药途径的毒性效果。
含汞矿藏药中除了首要的含汞成分，或许还含有其他有毒性效果的重金属，例如铅、砷等重金属元素，以上这些毒性成分对机体发作的毒性效果巨细，以及对汞毒性的影响还有待研讨，为全面点评含汞矿藏药毒性，拟定合理的临床运用规范供给根据。
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