朱砂毒性 朱砂毒性的研究进展及配伍必要性剖析
丁通+骆烈日+韩旭+杨世海+林瑞超+杨美华
[摘要] 朱砂在临床上运用广泛，效果显着，其单用或与其他中药配伍用于中医临床已有上千年前史。但因其首要成分为重金属元素汞，因各种原因已显现出较强的肝毒性和肾毒性，导致脏器功用危害、循环衰竭，乃至逝世。其安全性与合理用药近年来备受注重，可是，当时存在着将朱砂毒性等同于氯化汞、甲基汞等汞化合物毒性的误解，夸张了朱砂的毒性。一起，关于含朱砂的传统中成药，有研讨者质疑朱砂入药的必要性，提出将朱砂从处方中去除以防止或许的毒性反响。该文对朱砂临床不良反响事情进行了报导，并概述了朱砂的毒性特色、中毒机制及朱砂在成方制剂中的药用价值，旨在进一步了解朱砂毒性，削减或防止临床运用中的毒副反响，为朱砂的临床合理运用供给科学根据，并为科学的认知朱砂的毒性供给参阅。
[关键词] 朱砂；汞；毒性；机制
[Abstract] Cinnabars are widely used in the clinic and shows unique efficacy，and it has been used in treating diseases for thousands of years either single-use or combination with other traditional Chinese medicines. Cinnabar mainly contains mercury，which displays obvious hepatotoxicity and nephrotoxicity. The safety of cinnabar and its rational use caused extensive attention. However，there are some misunderstanding that cinnabar shows equivalent toxicity to the toxicity of mercury compounds such as mercuric chloride and methylmercury in safety evaluation of cinnabar，which in our view exaggerates the toxicity. For traditional Chinese medicine containing cinnabar，some researchers questioned the medicinal value of cinnabar，and even proposed to remove cinnabar in order to avoid possible poisoning. This review reported adverse events，summarized its toxicity characteristics，mechanism and the medicinal value in preparations of traditional Chinese medicine. The significance of this paper is to further understand the toxicity of cinnabar and reduce its side effect in clinical application，and to provide a scientific basis for reasonable clinical application and a scientific understanding of cinnabar.
[Key words] cinnabar；mercury；toxicity；mechanism
doi：10.4268/cjcmm20162409
朱砂為硫化物类矿藏辰砂族辰砂，首要成分为硫化汞（HgS），别的还含有少数可溶性汞（HgCl2）和钼（Mo）、锶（Sr）、铅（Pb）等微量元素。朱砂首载于《神农本草经》，至今己经有两千多年的前史，首要成效为清心镇惊、安神、明目、解毒，可用于医治心悸易惊、失眠多梦、小儿惊风、视物昏花、喉痹、疮疡肿毒[1-2]等症。许多成方制剂（不乏中医名方）中均含有朱砂，如安宫牛黄丸、苏合香丸、紫雪散等。别的，儿科用药中也有许多含朱砂，如一捻金、七珍丸、小儿百寿丸、小儿至宝丸、保赤散等。可是，朱砂中含有很多的重金属汞，使得其安全性倍受争议[3-4]，近年来因服用朱砂导致不良反响或中毒事情时有发作[5-6]。因为业界对汞毒性的逐步注重，我国药政管理部门对朱砂的毒性越来越注重，《我国药典》曾先后2次大起伏下调朱砂的用量[7]。相同，在国外尤其是欧盟国家，已有因朱砂含有很多汞而制止用于临床的报导[8]。2007年“复方芦荟胶囊”因汞含量超越英国标准11.7万倍被处以罚款[9]，其配方含有朱砂为该事情的首要原因。可是，人们好像将重金属残留与矿藏药的概念相混杂了。为科学知道朱砂的安全性和效果，本文总述了朱砂毒性的古代本草文献研讨、根底实验研讨和临床不良反响事情，并概述了朱砂或许的毒性机制，为朱砂临床运用及科学点评供给根据。
1 朱砂毒性的本草记载
关于朱砂毒性，典籍记载各有不同。全体来看，我国古代本草关于朱砂毒性的记载阅历了从“无毒”到“有毒”的改动进程。《神农本草经》不只以为朱砂无毒，还将其列为上品，其间记载“味甘，微寒，无毒。主身体五脏百病，养精力，安灵魂，益气，明目，杀精魅邪恶鬼”，标明我国古代医家将朱砂作为强身健体之品。尔后受《神农本草经》影响，朱砂无毒的知道一向连续了数百年的时刻乃至更久。期间，虽有典籍如《吴普本草》言朱砂“有毒”，但直至明清时期，人们才对朱砂能引起中毒有了较深的知道。很多医药家不只清晰指出了朱砂的毒副效果，并且还把握了火煅可使朱砂毒性增强的规则；李时珍则指出“入火则热而有毒，能杀人，物性随火而变”。《本草备要》记载“多服令人发呆”，介绍了服用朱砂所导致的神经毒性。《本经逢原》还提出了以生羊血、童便、金汁解朱砂所构成的中毒的办法。笔者查阅了很多本草文献，总结了前史不一起期对朱砂毒性的知道[10-19]，见表1。
2 朱砂毒性的现代研讨
2.1 朱砂的临床不良反响
朱砂及其复方制剂已沿袭千余年，临床效果显着，但因其含有人体非必需元素汞，具有必定的毒副效果。在临床中，不断有因服用朱砂或许触摸朱砂而致汞中毒的事例呈现。不合理用药是朱砂呈现安全性问题的首要原因[20]，朱砂的毒性首要发作在很多、长时刻用药的根底上。临床上常见直接加热构成汞蒸气经呼吸道吸收或煎煮内服由胃肠道很多吸收等过错的加工服用办法而导致的急性毒性，见表2，可引起精力、神经症状、消化道症状、肾毒性、口腔病变等。其间严峻的不良反响首要包含急性胃肠炎和肾脏危害，表现为厌恶、吐逆、腹泻，严峻者呈现脓血便，乃至呈现昏倒、逝世。别的，还有心率紊乱、血压下降等心血管疾病；少尿、无尿、肾功用衰竭等肾功用危害；牙关紧闭、浑身哆嗦等神经体系症状。
2.2 朱砂的毒理学研讨
近年来，国内外学者对朱砂毒性方面进行了很多的实验研讨。毒理实验研讨首要探求朱砂对各体系脏器的毒害效果和效果机制，点评办法首要是经过血液生化目标、脏器汞积蓄量、病理形状学、一般状况、外观行为等相关目标。现在朱砂毒理研讨中所用的动物、给药量、给药途径和给药时刻见表3。
2.2.1 神经毒性 中枢神经体系内散布着很多的氨基酸，可作为神经递质发挥信息传导、运动指令完结的重要效果。谷氨酸（Glu）、天门冬氨酸（Asp）、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）和牛磺酸（Tau）是脑部重要的神经递质，常作为研讨病理、生理进程的生物学标志[36-39]。丁敬华等[40]研讨朱砂对大鼠脑安排中氨基酸类神经递质含量的影响，成果显现大鼠服用朱砂后脑安排中5种氨基酸含量均呈下降趋势，标明朱砂对氨基酸类神经递质具有必定的按捺效果。其间牛磺酸（Tau）有促进学习回忆才能、增强大脑智力发育、抗脂质过氧化等多种生理功用，Tau含量的下降，或许是朱砂导致神经体系毒性的效果机制。康峰等证明朱砂可对大鼠脑中小胶质细胞构成必定的体外细胞毒性[41]，反常活化的小胶质细胞诱发炎症反响，促进炎性因子很多开释，然后对正常安排构成危害，终究加剧神经危害[42]。Wei等[43]研讨发现朱砂可致Wistar大鼠的氨基酸类神经递质含量、神经细胞膜流动性和脑安排中Na+-K+-ATP 酶活性的異常，引起不行逆转的脑危害。
归纳来看，朱砂在中枢神经体系的毒理效果机制或许与脑安排的氨基酸类神经递质、Na+-K+-ATP 酶活性及神经胶质细胞等多方面有关，但详细机制尚不清楚。并且朱砂是否对周围神经体系也具有必定的毒性，其机制与中枢神经体系毒性机制是否类似值得深化探求。
2.2.2 肝肾毒性 研讨发现，重复运用朱砂易构成肝肾安排的病理危害，安排形状学的敏感性高[31]，以肾脏的危害程度最为显着。Wang等[44]用代谢组学剖析办法来研讨朱砂导致的Wistar大鼠代谢行为改动，成果显现，朱砂会构成能量代谢、氨基酸代谢和胃肠菌群代谢紊乱。Wei等[45]研讨证明朱砂可使肝肾机能遭到较大搅扰，并经过质谱联用技能对代谢物剖析，发现朱砂构成肝肾危害的毒性机制或许为氧化应激效果。还有研讨者以为朱砂对肝脏的毒性效果或许与其影响细胞色素P450酶的基因表达有关，其间Cyp2b9 表达下降标明朱砂可在分子水平上影响肝细胞的发育老练[46]。
Wang等[47-48]研讨发现朱砂不只可诱导大鼠肾脏发作炎症和纤维化病变，还可引起肾脏细胞凋亡。他们经过TUNEL法检测细胞在凋亡进程中DNA 的开裂状况并运用红外荧光扫描仪检测肾脏安排中蛋白表达，剖析发现比较于对照组，朱砂组激活素A（activin A）、脂联素（adiponectin）、自杀相关因子配体（FasL）、自杀相关因子（Fas）、肿瘤坏死因子-α（TNF-alpha）、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）表达增强。这一成果标明朱砂诱导肾小管上皮细胞细胞凋亡的机制或许与逝世受体介导的细胞凋亡信号传导通路有关。朱砂可诱导凋亡相关蛋白表达增强，导致肾小管上皮细胞凋亡，构成肾脏危害。
2.2.3 生殖毒性 关于朱砂妊娠宜忌，古今本草作品罕见记载，2010年版《我国药典》才添加“孕妈妈禁用”的运用留意。可是，跟着生殖毒理学研讨手法的迅速发展，有关朱砂对生殖体系毒性效果的研讨日益遭到注重，越来越多的学者研讨报导了朱砂对生育力和前期胚胎发育的毒性效应。谷颖敏等[49]研讨发现朱砂对大鼠的生殖器官有必定的晦气影响，表现在雄性生殖器官睾丸、附睾、前列腺和精囊腺的质量呈现减轻，一起雌性大鼠的子宫毛重也削减。顾祖曦等[50]证明朱砂不只可危害雄性大鼠生殖器官，并且还可引起附睾中精子活率、精子生机、有用精子数和精子密度的显着下降，影响精子质量。米金霞等[32]研讨标明朱砂对孕大鼠母体无显着毒性效果，但对胚胎-胎仔发育有细微的毒性，包含晚期胚胎流失率升高，胎仔形状改动，舌骨缺失。梁爱华等[51]发现朱砂是否引起胚胎毒性与妊娠不同阶段用药有关。妊娠前及妊娠前期用药，胚胎会遭到药物影响，且用药时刻越长，累积吸收入体内的汞量越大，或许对胎儿构成更大的危害，当运用量大于0.08 g·kg-1·d-1时，简单构成胚胎变形，首要表现在骨骼发育反常，且跟着剂量的添加危害效果增强，呈显着的量效联系。
这些研讨发现对朱砂的临床运用具有重要意义，为其妊娠期用药供给了参阅。但笔者以为，在朱砂的生殖毒性研讨方面仍存在着许多没有处理的问题，如在进行胚胎毒性点评时，注重胚胎外观、脏器和骨骼的形状学调查，这需求安排变异或变形到达必定程度及调查者对安排发育有满足的认知，不然或许会影响成果的判别。再者，现阶段研讨还没有涉及到毒性机制等方面，后续应打开愈加全面、体系的研讨，进而提醒朱砂对生殖体系的致毒途径及其机制。
2.2.4 其他毒性 除了上述报导的毒性外，朱砂还可构成肺毒性、免疫体系危害、遗传毒性等。Son等[33]研讨了朱砂对免疫体系正常功用的影响，发现朱砂经过改动T淋巴细胞表型，诱导脾和胸腺的炎症反响，影响免疫体系正常功用。Yen等[34]研讨证明朱砂经过增高小鼠肺安排内脂质过氧化水平，下降细胞ATP和GSH然后诱发肺毒性。张超超等[35]运用微核实验和彗星实验来研讨朱砂对染色体的危害效果，成果显现朱砂给药后，骨髓细胞拖尾率、拖尾长度、微核率均增高，可引起染色体危害，说明其具有必定的遗传毒性。
2.3 朱砂毒效的物质根底研讨
汞的毒性极大地取决于其化学结构、价态和代谢途径[52-53]，而不同汞化合物的毒性可相差百倍，乃至千倍。经研讨，朱砂的毒性远远小于氯化汞、甲基汞等其他方式的汞化合物[54-55]。在器官、体系的急性、亚急性、亚缓慢动物实验中均证明朱砂和含朱砂丹方的毒性、细胞和安排积蓄以及毒性机制上均不同于氯化汞和甲基汞[56-60]，对转运蛋白及肝脏酶基因表达的影响也有显着差异[61]。Wang等[62-63]研讨证明，朱砂和氯化汞在体内的吸收、安排散布显着不同，还发现两者的毒理效应机制有着不同的途径，朱砂可以按捺5-羟色胺的表达，而氯化汞则不能。
朱砂的毒性与理化性质，如溶解度等密切相关。较低的溶解度使其难以被胃肠道吸收及在脏器中积蓄[64]。霍韬光等[65]研讨发现，尽管模仿胃液中的胃蛋白酶和酸性环境有助于朱砂中汞的溶出，但溶出的汞量仍远低于总汞含量。在体外毒性实验中，朱砂的细胞毒性只要甲基汞的1/5 000[66]，这或许与朱砂中的HgS溶解度小以及溶液中Hg2+浓度低有关。比较不同药物中汞的吸收积蓄才能差异，成果显现积蓄强弱为HgCl2>β-HgS>α-HgS>朱砂[67]。甲基汞吸收率达100%，而朱砂的口服吸收率仅为0.2%[68]，说明生物运用率低是朱砂与甲基汞、氯化汞等汞化物毒性差异较大的原因。
朱砂毒性较小，从体内代谢来看，有研讨以为[69-70]硫化汞在人体肠道厌氧，pH为7，37 ℃的暗环境中与带有甲基的物质能转化成甲基汞，并估测发生甲基汞是朱砂的毒性机制。但对此也有不同报导[71-72]，以为在肠道菌群效果下，朱砂可转变为可溶性的多硫化汞合作物而被胃肠道吸收。多硫化汞合作物毒性较小，或许是朱砂生物活性的重要成分。朱砂水飞法自古就有记载，从编造对朱砂成分影响来看，朱砂水飞后一方面下降可溶性汞含量，另一方面编造后硫離子水平升高可以对立汞离子与蛋白质、氨基酸等生物分子构成络合物，下降汞的毒性[73-74]。乌日娜等[75]以为朱砂选用球磨加水飞法既可进步功率，又可防止朱砂研磨引起HgS中汞的复原，使游离汞含量增高。此外，朱砂多配伍运用，也可以起到增强药效和下降毒性的效果。有报导以为[76]复方中的其他成分可以缓解朱砂的毒性，如朱砂安神丸中的黄连、甘草、当归和地黄等成分对朱砂引起的内源性代谢产品的代谢紊乱有调节效果。朱砂复方中药物间的相互效果不该被忽视，有待深化研讨。
3 朱砂运用的必要性
尽管毒理实验证明朱砂毒性远低于汞化合物，但朱砂的毒性在医药界已被广泛认知。近年来，朱砂安全性点评越来越遭到人们的注重，对朱砂在成方制剂中配伍的必要性也打开了较多的实验研讨，企图找到朱砂在方药配伍中的效果及其效果机制，或许去除的合理性，使朱砂在临床上的运用更科学，更安全。针对朱砂在复方中的药理毒理效果，学者提出了不同见地。
赵雍等[77]将安宫牛黄丸中朱砂、雄黄去除，其改善脑安排危害效果与全方无显着性差异，因而提出将朱砂从安宫牛黄丸中去除。叶祖光等[78]比较研讨安宫牛黄丸及其简化方（去除朱砂、雄黄）的药效学效果，证明两者的冷静、解热、抗缺氧、抗惊厥效果无显着差异，对安宫牛黄丸中朱砂存在的必要性发生置疑。还有研讨标明，朱砂对天王补心散[79]、万氏牛黄清心丸[80]全体药效的奉献可有可无。
方芳等[81]就安宫牛黄丸的医治脑病（脑出血、脑炎）效果打开研讨，成果标明全方效果显着优于简化方。对继发性脑出血危害的维护效果，简方安宫牛黄丸（去除朱砂、雄黄）的效果不显着[82]。在脑出血大鼠模型中，全方铲除自由基才能优于简方，表现强的抗氧化效果[83]，说明朱砂关于脑血管疾病的医治具有必定的成效。朱砂还可改善皮层单胺类神经递质的功用，对内毒素脑危害有显着的脑电激活效果，其以为朱砂是安宫牛黄丸对立内毒素脑炎不行短少的物质根底[84]。Zhang等[85]研讨发现万胜化风丹不只能按捺内毒素诱导的DA吸收才能下降，还可经过按捺小胶质细胞激活，削减炎症因子的发生，起到维护脑安排的效果，而简方（去除朱砂、雄黄）对内毒素引起的神经毒性没有医治效果，这在必定程度上反映了朱砂在万胜化风丹中的效果，可是这种脑维护效果是朱砂的独自效果，仍是与雄黄配伍之后的一起效果，现在还不清楚。
金伟军等[86]从毒性方面探求去除朱砂的合理性，比较一捻金及其去朱砂制剂的毒性差异。成果显现一捻金因含有朱砂而导致器官内汞的积蓄显着，一起肾脏呈现病理改动，其安全性应引起注重。
综上，笔者以为现在对朱砂在成方制剂中的运用价值已打开很多研讨，但其在复方配伍中的药理毒理效果的根底仍不彻底清楚，研讨者也未达到一致的知道。朱砂在传统中医药中的运用，是长时刻以来人们在防治疾病实践中总结出来的经历科学，从实验科学的视点看缺少准确性。复方中是否去除朱砂需求稳重，有待谨慎、经得起重复的科学根据决议其取舍。针对朱砂在复方配伍中的效果及其是否可代替可经过检测更活络的药效学目标来决议，并且可测验从多种机制提醒朱砂的效果。一起，进一步结合药效和毒理两方面研讨成果归纳点评朱砂是否可代替。
4 总结与展望
数千年的入药前史现已充分肯定朱砂的成效，长时刻的临床医疗实践积累了很多运用朱砂防病治病的经历。朱砂及其制剂在临床上首要用于七上八下、心悸、失眠、癫痛等疾病的医治，但朱砂的毒性在必定程度上约束了其临床运用，其毒副反响与剂量有关，效果机制杂乱且研讨较少，临床特色和毒理学特色已根本清晰。现代研讨现已证明不同价态，不同化学方式的汞化合物毒性相差较大，朱砂毒性不能与其他汞化合物毒性混为一谈。朱砂毒性的物质根底为重金属元素汞，可是朱砂中的汞或许具有两重性：一方面表现为有用性，是药物中或许的有用成分；另一方面表现为毒性，过量对人体构成危害，是药物中的毒性成分。因而，正确点评朱砂的效果与毒性的联系是现在亟待处理的问题。
为了体系和深化的研讨朱砂效果与毒性的联系，笔者以为需求从以下几个方面打开：①加强朱砂在体内的代谢进程、效果与毒性改动的研讨，清晰其毒理机制及在体内代谢形式，探求“剂量-时刻-药效-毒性”的联系，为朱砂的安全运用供给参阅；②朱砂的首要成分为硫化汞，在高温条件下易分出游离汞，现在，对朱砂选用水飞法编造，打开朱砂减毒办法研讨，改善传统编造工艺，去除其他有害元素，进步药物有用性和安全性；③进一步打开朱砂的药用价值鉴定，结合现代药理毒理实验及临床运用状况说明朱砂在复方制剂中的效果，以完结含朱砂复方制剂的药用价值再点评及挑选作业；④正确点评朱砂效果和毒性的联系，可将含朱砂的制剂当作一个全体，树立更具科学性和实用性的安全性点评标准与办法，运用现代科学技能对其药理根底和毒性危险加以说明，并在此根底上再进行深化剖析；⑤经过配伍和辨证论治科学运用朱砂，标准朱砂运用剂量、办法，防止朱砂乱用。一起及时总结药品不良反响事情，辅导临床合理用药。
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[责任编辑 马超一]