黄连主要成分 黄连单独及其主要成分不良反应现代研究进展
赵锡艳，仝小林，赵林华，周强，彭智平，逄冰
[摘要] 黄连及其首要成分近年来被国内外学者运用于医治2型糖尿病、血脂反常、代谢归纳征、冠心病等缓慢疾病，但是关于黄连及其首要成分的长时刻运用的不良反响报导较少，该文检索国内外文献别离从动物试验及临床研讨、临床个案报导等报导的黄连及其首要成分的不良反响做一总结剖析。
[关键词] 黄连；小檗碱；不良反响；总述
黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的枯燥根茎。根据现代药理研讨，黄连的首要成分有小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱等，其间以小檗碱的含量最高。现代药理研讨发现，黄连所含生物碱除了具有抗菌效果外，还具有抗心律反常、降糖、降脂等效果。近年来被国内外的许多学者用来医治2型糖尿病、血脂反常、代谢归纳征、冠心病等缓慢疾病。但是，黄连的降糖效果在必定程度上和剂量呈正相关性[1]。关于黄连及其首要成分的不良反响期望引起更多人的重视和研讨，该文归纳国内外关于动物试验及临床研讨中报导的黄连及其首要成分的不良反响做一总结，为合理运用黄连及其首要成分供给根据。
1 关于黄连的争辩
从20世纪以来，关于黄连的争辩就一向没有中止过。1978年10月6日新加坡卫生部发布了对黄连的“禁用令”：新加坡全国禁用黄连及小檗碱的药物，此举引起了医学界的广泛重视。禁用者以为，黄连和小檗碱不管是在孕期服用、或是在哺乳的乳母服用和婴儿直接服用，均会引起婴儿严峻黄疸病。其根据是黄连可以引起6磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺少者的红细胞溶血[2]。而廖昌立[3]经过对临床住院新生儿22人（其间包含3例G6PD缺少者）给予黄连煎液的查询，发现不管正常新生儿或G6PD缺少新生儿，服用黄连均不能形成急性溶血性黄疸和引起其他不良反响的发作。林娜等[4]经过对黄连和小檗碱对G6PD缺点大鼠红细胞浸透脆性影响的大鼠试验研讨，发现以红细胞浸透脆性为目标，一般黄连剂量尚不致引起溶血。黄连和小檗碱对正常红细胞有更大的安全性。在我国G6PD缺少患者首要散布于我国南边区域如广东、广西、云南、贵州、四川等省，有的区域发病率可高达百分之十几到二十[5]。尔后高晓山等别离对我国浙江丽水[6]、长沙区域[7]、江西德兴[8]、福建永定区域[9]、福建邵武市[10]新生儿服用黄连状况进行了回忆性查询，查询成果不支持黄连对新生儿有毒、加剧新生儿黄疸的说法。一起Linn Y C等[11]对黄连及黄柏引起溶血的回忆：对20例患者进行研讨，黄连给予1 055 d，黄柏给予1 252 d，未发现黄连会引起器官毒性和电解质紊乱，定论为黄连在剂量规模和有用指征内运用是安全的，不会引起黄疸和核黄疸。
2 黄连单独不良反响临床报导
临床研讨如俞娉等[12]经过对66例糖尿病患者，分为医治组和对照组，医治组给予格列喹酮片加黄连研粉末每天8～18 g装胶囊，对照组给予格列喹酮片，阶段3月，成果不良反响为医治组呈现厌恶1例（3.22%），低血糖1例（3.22%），腹泻6例（19.35%）；对照呈现厌恶2例（5.71%）；2组在用药后肝、肾功用均未见显着变化。
3 黄连单独不良反响根底试验研讨
3.1 黄连单独不良反响药理毒理学研讨 邱赛红等[14]对常用苦寒药的急性毒性试验研讨发现黄连水煎液给小鼠灌胃剂量达3 g·kg-1以上时可引起动物逝世。以改进冠氏法核算其LD50为4.89 g·kg-1，其95%可信限为4.38～5.47 g·kg-1。一起研讨发现黄连对胃肠道有直接影响，引起稀便乃至或腹泻。马秉亮等[15]测得黄连粗提物的小鼠对折致死剂量为2.95 g·kg-1；黄连总生物碱的小鼠急性毒性远大于黄连粗提物，0.28 g·kg-1即可引起一切受试小鼠逝世。而贾鹰珏等[16]对小鼠选用灌胃给药的办法，给予不同剂量黄连水煎液用Bliss法核算黄连水煎液的对折致死量LD50为18.826 g·kg-1，95%可信限为16. 923～21.314 g·kg-1。以上文献报导的黄连的LD50从2.95～18.826 g·kg-1，因为黄连的产地、质量提取办法、核算办法的不同而不同较大。
3.2 黄连单独不良反响动物试验研讨 邱赛红等[17]经过对9味苦寒药（包含黄连）的水煎剂给小鼠接连大剂量（具体不详）用药8 d，查询运用苦寒药后，动物进食量削减，精力较差，体重添加缓慢。给药之初动物均呈现腹泻，但5 d后缓解。各苦寒药物组动物的胃排空及胃肠推动均不同程度下降。9味苦寒药对血清肌酐和尿素氮未见显着影响。黄连等4药使血清AST活性显着升高。李飞艳等[18]经过对常用9味苦寒药（包含黄连）别离给大鼠接连灌胃10 d后，查询到9味苦寒药超临床用量运用，对大鼠胃肠激素胃动素、胃泌素、前列腺素E2均有不同程度的影响，能使胃与血中前列腺素E2下降，并能显着下降胃黏膜胃动素。一起邱赛红等[19]对常用苦寒药（包含黄连）过量运用对胃黏膜屏障功用的影响做了研讨，发现几味苦寒药在必定程度上可形成胃黏膜屏障功用的危害。
4 黄连首要成分不良反响现代研讨
马秉亮等[15]比较了黄连粗提物与黄连总生物碱的小鼠急性毒性，灌予小鼠黄连粗提物今后，可在心、脑、肺中检测到小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱等4种黄连生物碱，各安排以心脏中最高，各生物碱以小檗碱含量最高，定论为黄连中4种首要的生物碱是黄连的首要毒性物质根底，其间以小檗碱最为重要，研讨组估测黄连的首要毒性物质根底或许是小檗碱。
4.1 小檗碱药理毒理学研讨 赵秀文等[20]经过对国外有关小檗碱毒性反响的研讨发现早在1962年Haginawa氏即陈述了小鼠口服小檗碱，LD50为329 mg·kg-1。然后Kheir 等[21]别离给予小鼠不同的给药办法和不同剂量的小檗碱，查询到小檗碱静脉打针和腹腔打针的LD50别离为9.038 6，57.610 3 mg·kg-1，而灌胃没有呈现LD50的值。一起经过不同给药办法，所测得的药物吸收的浓度也不同，其间灌胃的吸收量是最少的。由此，经过剖析不同灌胃办法给予小鼠小檗碱，研讨组估测不只是小檗碱的剂量对其急性毒性有影响，不同的给药办法也是影响其毒性的重要方面。Ma等[22]研讨成果为黄连总生物碱小鼠的对折致死量是2.95 g·kg-1 。生物碱含量丰厚的提取物比黄连总的提取物的毒性要高。苯巴比妥钠可以削减黄连及其生物碱在安排内的富集。各种生物碱中，小檗碱呈现出时刻和剂量相关的细胞毒性。Moody等[23]用萃取自非洲树木的原小檗碱在120只小鼠身上别离给予急性及亚急性毒性试验。别离分为口服和腹腔打针，用100，150 mg·kg-1的剂量水平给予小鼠腹腔打针未查询到动物逝世，更大的剂量可以导致动物逝世。LD50剂量的毒性学研讨在一切动物中均未表现出不良反响或逝世。Joshi等[24]查询到瑞士白化病小鼠小檗碱属植物树皮乙醇和水提取物的急性口服毒性均为LD50>5 000·mg·kg-1 。Ma等[25]研讨发现预处理16 h的脂多糖添加了口服黄连提取物的急性毒性和血药浓度，加强了黄连提取物的按捺效果。经过尾静脉打针未发现预处理的脂多糖可以影响小檗碱的急性毒性。Dunnick 等[26]查询了长时刻运用植物药产品如白毛茛、水飞蓟的潜在毒性的研讨发现白毛茛内含有的首要生物碱小檗碱或许它的代谢产品或许经过按捺拓扑异构酶功用，而引起啮齿类动物运用毛茛根粉末的致瘤性添加。Jahnke等[27]研讨了小檗碱对大鼠和小鼠发育毒性的点评，成果发现经过养殖办法给予小檗碱，大鼠母体毒性最低可见有害效果水平保持在531 mg·kg-1·d-1；而经过灌胃办法给予小檗碱，发育毒性的无显着危害效果水平上升到1 000 mg·kg-1·d-1。小鼠在母体毒性最低可见有害效果水平保持在（841 mg·kg-1·d-1），在添加了耗水量的根底上；发育毒性的最低可见有害效果水平上升到1 000 mg·kg-1·d-1，表现在削减胎儿体重的根底上。Pasqual等[28]研讨了小檗碱对原核和真核生物的遗传毒性，发现在细胞分裂时，小檗碱对酿酒酵母菌的基因修正缺点方面可以诱导重要的细胞毒性和按捺细胞成长。谭正怀等[29]比较了小檗碱、巴马汀及黄连总生物碱对胆碱能神经的效果，成果发现体内试验小檗碱对小鼠的急性毒性较黄连总生物碱为小，估测在黄连总生物碱中，除了小檗碱在发挥效果外，或许含有适当一部分可对立小檗碱按捺胆碱酯酶活性效果生物碱，使得胆碱受体拮抗剂阿托品和胆碱酯酶按捺剂新斯的明均可显着增强其急性毒性。
国内外关于黄连的首要成分小檗碱的急性毒性的根底研讨报导较多，而黄连的其他成分的报导相对较少。以上急性毒性试验研讨所测的LD50有所不同。或许是和提取小檗碱的植物不同、提取办法、动物的给药办法、所选动物物种等方面有关。其间药物的给药办法以灌胃或许口服的安全性最高。某些药物或许内毒素和小檗碱的相互效果对其急性毒性均有必定的影响。这提示临床医师用药时要注意药物之间的相互效果，削减不良反响，一起小檗碱还能使啮齿类动物的致瘤性添加，对原核或真核生物的细胞分裂有必定的细胞毒性。
4.2 小檗碱不良反响临床报导 Zhang等[30]经过对116例2型糖尿病兼并血脂反常患者随机分为小檗碱1 g，Qd组和安慰剂组，阶段为3个月，安全性点评首要不良反响为轻中度的便秘，医治组2例便秘经过削减剂量而缓解。研讨期间未呈现低血糖。Hu 等[31]经过给予500 mg/次，3次/d的小檗碱12周的临床研讨和动物试验，未查询到小檗碱对血液体系，心血管体系，肝脏和肾脏有任何危害。Zeng等[32]点评小檗碱对缓慢充血性心力衰歇的有用性和安全性，医治79人，在惯例医治的根底上加用小檗碱1.2～2.0 g·d-1，医治期8周，随访2年。成果没有查询到显着的不良反响。Yin等[33]对36例初发2型糖尿病分为小檗碱组和二甲双胍组，查询3个月，另对48例血糖操控不抱负的患者加用小檗碱，查询3个月，成果20例（34.5%）患者有胃肠道的不良反响。一切患者没有发现肝功用或许肾功用的危害。Marazzi等[34]含有小檗碱的保健品进行了前瞻、随机、平行、单盲的临床研讨，成果没有查询到不良反响。Cianci等[35]研讨了含有异黄酮和小檗碱的食物弥补剂对120例更年期归纳患者的影响，查询12周，在研讨前后安全性的参数未发作改动 。Di Pierro等[36]经过对含有小檗碱属提取物和水飞提取物的营养食物运用于2型糖尿病患者进行了90 d的查询，发现该产品除了有一些相似阿卡波糖的胃肠道反响外，未发现有肝功用的危害。
国内报导也许多，其间娜仁其木格等[37]体系点评黄连素医治2型糖尿病的效果和安全性，共归入10个随机对照试验，算计647例2型糖尿病患者，试验组为单用黄连素或加用其他降糖西药（二甲双胍、格列吡嗪），对照组为安慰剂、生活办法干涉或其他降糖西药（吡格列酮、罗格列酮、二甲双胍）。安全性点评为不良反响：7个研讨陈述了研讨过程中的不良反响，均无低血糖反响，首要是便秘、腹泻等胃肠道反响。3个研讨具体陈述了不良反响的例数，成果提示试验组与对照组不良反响发作率差异无统计学含义。由此得出小檗碱医治2型糖尿病的首要不良反响是便秘、腹泻等胃肠道反响，不良反响少，值得临床推广运用。
临床研讨中小檗碱的不良反响首要表现为便秘、腹泻等胃肠道不适，削减药物用量后症状缓解，未查询到有肝功用或肾功用的危害，合适临床推广运用。
5 小檗碱制剂不良反响临床报导
盐酸黄连素又名盐酸小檗碱。关于黄连素在临床上的制剂有黄连素片、复方黄连素片和黄连素打针液。后两者已于2003年6月18日被国家食物药品监督管理局发布中止运用。复方黄连素片[38]因为复方黄连素含有盐酸小檗碱、秦皮浸膏、白屈菜浸膏、白头翁浸膏等，因为质量标准难以标准，被国家列入筛选药品。而黄连素打针液因为副效果大，不只会引起过敏反响，并且易引起呼吸衰竭，心跳骤停、阿斯归纳征、过敏性休克而被国家列入筛选药品。黄连素片的不良反响临床也有报导，首要有以下几个方面。皮肤过敏反响：查阅很多文献，发现临床报导黄连素过敏反响10余例，给予抗过敏医治后均可缓解。过敏及肝功用危害：冯瑞娟报导[39]1例患者因腹泻自服黄连素4片，tid，呈现皮肤过敏及肝功用危害（药物性）2 d后皮疹消失，10 d后肝功用康复正常。固定药疹：王桂梅等[40]报导1例患者因腹泻，服用黄连素片2片后呈现固定性药疹。戚燕明[41]报导一患者曾有青霉素过敏史，曾3次因服用黄连素而呈现固定型药疹。紫癜型药疹：张淑娥[42]报导一患者因腹泻屡次服用黄连素片后呈现紫癜型药疹。粒细胞削减：罗玉光[43]报导杨某因急性菌痢服用黄连素片后呈现粒细胞削减症，停药后一周康复正常。免疫性血小板削减症。关节痛苦：余研等[44]报导一患者因腹泻服用黄连素3片，先呈现皮肤过敏反响，后风团样皮疹消失后即呈现全身大关节游走性痛苦，肿胀痛苦的关节给予部分神灯照耀等处理，症状逐步改进。锥体外系反响：于红等[45]报导一患者因腹痛腹泻，在30 min内服用黄连素片14片，20 min后俄然呈现痉挛性斜颈双上肢强直性抽动，站立不稳，肱二头肌、膝腱反射（），病理反射未引出，考虑为锥体外系反响。严峻尿痛：孙翔等[46]报导1例4岁患儿，因急性腹痛给予黄连素1片，tid，服药1 d后患儿呈现尿痛，排尿呈间断性、尿滴沥，排尿即痛，尿色黄，给予对症医治后好转。严峻心律反常：余庆煌[47]报导1例5岁患儿因烫坏外用黄连素粉外涂创面。当晚呈现精力疲倦，阵发性呼吸短促，偶有牙关紧闭，四肢抽搐，尿少，尿色金黄，入院查看心电图为窦性室性心动过速，在清创期间5次重复呈现心跳由缓慢到中止，经抢救已愈。归纳以上不良反响报导，临床上黄连素片的不良反响时有发作，品种多样，特别是一些过敏体质的患者，临床运用要注意查询患者反响，一旦发现，及早处理。
6 问题与展望
关于黄连单独及其首要成分的安全性的研讨还存在一些问题，并亟需进一步深化研讨。首要大样本的、多中心、长时刻的安全性目标的临床查询报导的不良反响较少，大都的不良反响的报导来自于临床个案报导。跟着黄连医治规模的扩展，黄连的用量也有所不同，关于黄连及其首要成分超临床剂量运用的研讨比较少，概念含糊，剂量不明确。不管是动物试验仍是临床研讨，超剂量运用黄连及其首要成分的安全性的报导较少，不可以反响超剂量长时刻运用黄连及其首要成分的安全性。因而关于黄连及其首要成分的安全性依然需求更深化的研讨，为临床安全、有用、合理运用黄连供给根据。
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[责任编辑 陈玲]