哌拉西林他唑巴坦 非劣效研究：哌拉西林-他唑巴坦对产 ESBL 肠杆菌科细菌感染不优于美罗培南

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌可发作超广谱β-内酰胺酶，β-内酰胺酶能裂解青霉素和头孢菌素等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环，使其变成无抗菌活性的物质然后发作耐药。据美国 CDC 2011 年计算数据显现，产超广谱β-内酰胺酶细菌每年导致至少 26000 例感染、1700 例逝世，已引起全球公共卫生系统的广泛重视。

现在运用美罗培南等碳青霉烯类抗生素作为医治这类感染的首选，而这也导致日渐呈现挑选性耐碳青霉烯类的革兰阴性菌，成为当时抗生素耐药问题的最大要挟。处理这一难题的战略之一是运用代替药物，如哌拉西林-他唑巴坦。该药添加了β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦，体外实验证明可以对耐头孢曲松的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌血流感染有用。

但不同调查性研讨对该计划的效果成果仍存争议。为此，昆士兰大学医学院临床研讨中心 Paterson 等展开了一项多中心随机对照非劣效性实验，旨在判别哌拉西林-他唑巴坦医治头孢曲松不灵敏的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染患者，其效果是否不差于美罗培南。研讨成果并不支撑运用哌拉西林-他唑巴坦医治这类感染。该成果于近期宣布在 JAMA 杂志上。现将首要内容编译如下。 

该研讨自 2014.2～2017.7 从 9 个国家、26 个中心招募患者。入组规范包含：成年患者（≥ 18 岁；新加坡 ≥ 21 岁），1 次及以上血培育为大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌阳性，且对头孢曲松或头孢噻肟不灵敏，但仍对哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南灵敏，患者于初度血培育 72 小时内被随机分组，主治医师赞同患者入组。

扫除规范包含：对实验药物或该类抗生素过敏，估计无法存活超越 96 小时，无医治志愿，多重细菌感染的菌血症，既往参加过临床实验，妊娠期或哺乳期，需求联合运用其他有抗革兰阴性菌活性的抗生素。

研讨挑选了 1646 例患者，共归入 391 例，平均年龄 66.5 岁，女人占 47.8%。按 1:1 随机将患者分配为运用哌拉西林-他唑巴坦静脉给药（4.5 g q6 h, n = 188 例），或运用美罗培南（1 g q8 h, n = 191 例）。药物医治时刻为 4 天至 14 天，根据主治医师判别医治时刻。随机分组后调查的首要结局为 30 天全因逝世率。非劣效性比较规模定为 5%。

研讨成果显现：

1. 99.7%（378/379）完结临床实验，并接收了首要结局评价。哌拉西林-他唑巴坦组 30 天逝世率为 12.3%（23/187）；美罗培南组 30 天逝世率为 3.7%（7/191）。

2. 哌拉西林-他唑巴坦组发作非致死性严峻不良事情份额为 2.7%（5/188）；美罗培南组为 1.6%（3/191）。

研讨定论以为，在大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染且对头孢曲松耐药者中，哌拉西林-他唑巴坦在 30 天逝世率结局方面并不优于美罗培南。因而，该研讨成果不支撑运用哌拉西林-他唑巴坦之类此类感染。

但该研讨尚存在以下局限性或许影响实验成果的解读：

1. 血培育和药敏实验的处理进程存在不可避免的推迟，这意味着经验性医治给药不受研讨人员的操控。

2. 患者即便被随机分配运用哌拉西林-他唑巴坦，也有 20.1%（76/379）患者承受一种碳青霉烯类药物（如厄他培南）的降级医治（随机分组医治后第 5 天答应给药）。

3. 是否操控了杂乱血流感染患者的感染源不得而知，这有或许影响患者逝世率。

4. 存在地域局限性。虽然该研讨来自多个中心，但只要 2 例患者来自北美（加拿大），因而研讨成果或许不具备在美国的可推广性。

5. 鉴于研讨入组需经过主治医师赞同，因而或许出在挑选患者的偏倚。

6. 计算办法上，因为缺少针对临床与微生物学缓解状况的变量，而是经过终究调查来计算，或许使次级调查结尾呈现偏倚

7. 因为该研讨非盲法规划，研讨人员事前知道患者医治计划，或许存在医师以为医治失利而过早停用哌拉西林-他唑巴坦的状况，然后导致研讨成果偏倚。