左布比卡因
陈莺 张健 林添华 余丽珍
[摘要] 意图 觀察下肢手术患者坐骨-股神经阻滞时肾上腺素对150 mg左布比卡因药代动力学和药效学的影响。办法 择期行踝关节手术患者40例，ASA Ⅰ～Ⅱ级，随机分为两组：单用左布比卡因组（L组）、左布比卡因复合1：200 000肾上腺素组（LE组），每组20例。超声引导下，L组选用0.5%左布比卡因各15 mL（共30 mL，150 mg）别离行坐骨神经阻滞和股神经阻滞；LE组选用0.5%左布比卡复合1：200 000肾上腺素因各15 mL（共30 mL，150 mg）别离顺次行坐骨神经阻滞和股神经阻滞。在股神经阻滞给药完毕立刻、给药完毕后5、15、30、45、60、120、180、360、720 min各收集静脉血5 mL。气相色谱-质谱联用剖析检测各点血浆左布比卡因浓度，用药物与核算软件Kinetica 4.4.1核算药代动力学参数，评价神经阻滞起效和保持时刻。 成果 在15、30 min，LE组血浆左布比卡因浓度低于L组（P<0.05）。LE组左布比卡因血药浓度峰值（Cmax）低于L组（P<0.01）；两组其他药动学参数比较，差异无核算学含义（P>0.05）。两组神经阻滞起效时刻和保持时刻比较，差异无核算学含义（P>0.05）。 定论150 mg左布比卡因坐骨-股神经阻滞时，肾上腺素能够下降血浆左布比卡因Cmax，但对神经阻滞的起效和保持时刻没有影响。
[关键词] 肾上腺素；左布比卡因；坐骨神经；股神经；药物代谢动力学；药效学
[中图分类号] R614.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）13-0033-04
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of 150 mg levobupivacaine with or without epinephrine for the treatment of sciatic-femoral nerve block
CHEN Ying ZHANG Jian LIN Tianhua YU Lizhen
Department of Anesthesia and Surgery， Longyan First Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Longyan 364000， China
[Abstract] Objective To investigate the effects of epinephrine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of 150 mg levobupivacaine in patients with lower extremity surgery under ischial-femoral nerve block. Methods Forty patients with ASA Ⅰ-Ⅱ undergoing elective ankle arthroplasty were randomLy divided into two groups including levobupivacaine group （L group）， levobupivacaine combined with 1：200000 epinephrine group （LE group ）， with 20 cases in each group. Under the guidance of ultrasound， the L group was treated with the sciatic nerve block and femoral nerve block by 15 mL 0.5% levobupivacaine（total 30 mL， 150 mg）. The LE group was treated with the sciatic nerve block and femoral nerve block by 0.5% levobupivacaine combined with 1： 200000 epinephrine of 15mL （total 30 mL， 150 mg）. 5 mL venous blood was collected immediately after the end of administration in the femoral nerve block and at 5， 15， 30， 45， 60， 120， 180， 360， 720 min after the end of administration. The concentration of levobupivacaine in plasma at each time point was detected by gas chromatography-mass spectrometry（GC-MS）. Pharmacokinetic parameters were calculated using Kinetica 4.4.1 drug and statistical software. The onset and duration of nerve block was evaluated. Results At 15 and 30 minutes， the levobupivacaine concentration in LE group was lower than that in L group（P<0.05）. The peak plasma concentration of levobupivacaine in LE group was lower than that in L group（P<0.01）. There was no significant difference in the other pharmacokinetic parameters between the two groups（P>0.05）. There was no significant difference in the onset time and the maintenance time of nerve block between the two groups（P>0.05）. Conclusion Epinephrine can reduce Cmax of plasma levobupivacaine in 150 mg levobupivacaine-induced ischial-femoral nerve block， but has no effect on the onset and maintenance of nerve block.
[Key words] Adrenaline； Left bupivacaine； Sciatic nerve； Femoral nerve； Pharmacokinetics； Pharmacodynamics
近些年跟着超声在麻醉科的遍及，下肢神经阻滞因为对血流动力学影响小而得到越来越广泛的运用[1-6]。关于下肢手术，常常需求联合阻滞多根神经，所需的局麻药量往往较大[7]。左布比卡因是长效酰胺类局麻药，是布比卡因的左旋体，比较布比卡因中枢神经体系毒性和心脏毒性更低，在临床上运用广泛[8，9]。局麻药中参加肾上腺素传统上以为能够下降局麻药血浆浓度或作为判别是否血管内打针的标识[10，11]。可是关于肾上腺素参加左布比卡因是否能够起到药动学和药效学的优势仍有争议。Kopacz[12]报导在硬膜外麻醉时，肾上腺素能够使血浆左布比卡因浓度下降，进步其临床运用的安全性。而王承海等[13]报导肾上腺素对左布比卡因臂丛阻滞时药动学没有影响，考虑是机体各部位血管平滑肌上的肾上腺素受体的数量和品种不同有关[14]。下肢神经阻滞中常运用较大剂量的局麻药，而大剂量局麻药有潜在的局麻药毒性的危险。现在肾上腺素对左布比卡因下肢神经阻滞的药动学和药效学的影响，没有见报导。左布比卡因引荐的最大剂量是150 mg。本研讨拟调查5 μg/mL肾上腺素对150 mg左布比卡因在坐骨-股神经阻滞中的药动学和药效学的影响，现报导如下。
1 材料与办法
1.1 一般材料
本研讨为前瞻性研讨，挑选40例行单侧踝关节手术的病例，年纪18～59岁，ASAⅠ～Ⅱ级，无明显心肝肾功能反常，无糖尿病，无患侧神经分配区皮肤感觉反常。依照数字随机表随机分为两组，单用左布比卡因组（L组）、左布比卡因复合1∶200000肾上腺素组（LE组），每组20例。本研讨经医院道德委员会赞同并获得患者自己书面赞同。
1.2 麻醉办法
一切患者术前禁食8 h，禁饮4 h，无术前用药。入室惯例监测无创血压、经皮血氧饱和度和心电图。敞开双上肢静脉，右侧静脉用于输液，左边静脉肝素封管预备采血用。静脉输注复方氯化钠10 mL/（kg·h），弥补生理需求量。选用超声（M7，迈瑞公司，我国）引导下顺次行腘窝坐骨神经和股神经阻滞[3，4]。腘窝坐骨神经定位：患者侧卧位，略屈膝屈髋，患肢在上。超声探头置于腘窝处，横向做短轴切面扫描，在腘窝内区分腘动静脉及神经。找到胫神经后，并延其近端找到其与腓总神经分叉处固定探头，选用平面内办法进针。L组打针0.5%左布比卡因（批号：20123147，江苏奥赛康药业股份有限公司）15 mL，LE组打针左布比卡因（含1：200 000肾上腺素）15 mL。股神经定位：患者仰卧位露出腹股沟，超声探头置于腹股沟韧带，找到股动脉、股静脉，在股动脉的外侧，有一镜像的三角结构，即股神经，选用平面内办法进针。L组打针0.5%左布比卡因15 mL，LE组打针左布比卡因（含1：200 000肾上腺素）15 mL。两组患者均打针0.5%左布比卡因30 mL，共150 mg。每推注局麻药5 mL，回抽扫除血管内打针。
1.3 血浆样品的收集
每组各随机抽取10例患者，在股神经阻滞给药完毕立刻、给药后5、15、30、45、60、90、120、180、360、720 min各收集静脉血5 mL于含肝素的真空采血管（BD公司，美国）中，上下充沛振摇后，离心（3000 rpm，10 min），获得血浆置于-20℃冷冻保存等候测定。气相色谱-质谱联用体系（Bruker公司，德国）检测各点血浆左布比卡因浓度。内标为罗哌卡因，最低检测极限是5 ng/mL，日内及日间变异系数<10%，回收率>90%。
1.4 调查目标
调查或许发作的不良反响，包含误入血管，局麻药神经体系或心脏毒性等。记载两组麻醉操作时刻、坐骨神经及股神经感觉阻滞起效和保持时刻。坐骨神经感觉阻滞起效时刻：运用20G针头在腓肠肌区域，从坐骨神经阻滞后每5分钟评价一次直至50 min。股神经感觉阻滞起效时刻：运用20G针头在股四头肌区域，从股神经阻滞后每5分钟评价一次直至50 min。
1.5 核算学处理
选用SPSS20.0核算软件进行剖析，计量材料以均数±标准差（x±s）标明。挑选药物与核算软件Kinetica软件（4.4.1版别，ThermoFisher Scientific，美国）剖析药代动力学，选用非房室模型进行拟合，核算各组药动学参数：达峰时刻（Tmax）、达峰浓度（Cmax）、曲线下面积（AUC）、半衰期（T1/2）、铲除率（CL）和表观散布容积（Vd）。一般材料及药动学参数组间比较选用独立样本t查验。两组各时刻点左布比卡因药物浓度比较选用重复丈量方差剖析。P<0.05为差异有核算学含义。
2 成果
2.1 两组一般材料比较
两组患者的性别、年纪、身高和体重无核算学差异（P>0.05），见表1。没有患者退出试验，一切患者都完成了试验。
2.2 两组血浆左布比卡因浓度比较
2.2.1 两组患者各时刻点血浆左布比卡因浓度比较 在给药后15 min、30 min时，LE组左布比卡因浓度低于L组（P<0.05）。见表2。
2.2.2 药动学参数比较 LE组Cmax低于L组（P<0.01），两组的Tmax、AUC、T1/2、CL、Vd比较，差异无核算学含义（P>0.05）。见表3。
2.3 两组药效学比较
两组患者没有发作血管内打针，也没有调查到局麻药中毒。两组的麻醉操作时刻、坐骨神经和股神经起效和保持时刻比较，均无核算学含义（P>0.05）。见表4。
3 评论
坐骨-股神经阻滞麻醉作用切当，对患者全身血流动力学影响小，具有杰出的术后镇痛等长处。近些年跟着超声在麻醉科的遍及，能够在超声直视下区分神经，推注药物，扫除神经内打针和血管内打针，进步了神经定位的精确性和安全性。下肢神经阻滞得到越来越广泛的运用，而下肢周围神经阻滞常需求联合阻滞多根神经，所需的局麻药量往往较大，乃至超越引荐的最大剂量。局麻药全身毒性往往是因为误入血管或单位时刻内吸收入血液循环的局麻药量过大，或低氧、酸中毒等要素，导致血浆中局麻药浓度急剧增高超越机体耐受水平而导致的神经体系或许心脏毒性[15，16]。局麻药全身毒性防备办法，包含分次打针，频频回抽，不时与患者沟通区分前期局麻药毒性反响[17]。有学者以为在局麻药中参加5 μg/mL肾上腺素，能够作为血管内打针的标识，假如发作血管内打针，因为肾上腺素对β受体作用，能够导致心率血压增高[18]。而且因为肾上腺素对α受体作用，外周血管收縮，减缓局麻药的吸收，然后下降血浆局麻药浓度，下降局麻药毒性[10]。
左布比卡因是長效纯左旋体酰胺类局麻药，具有作用时刻长、效能强等长处，临床运用广泛[8，9]。现在关于左布比卡因参加肾上腺素的临床含义仍有争议。Kopacz[12]报导在硬膜外麻醉时，肾上腺素能够使血浆左布比卡因浓度下降，进步临床运用的安全性。而王承海等[13]报导肾上腺素对左布比卡因臂丛阻滞时药动学没有影响，考虑是机体各部位血管平滑肌上的肾上腺素受体的数量和品种不同有关[14]。下肢神经阻滞中，常运用较大剂量的局麻药，而大剂量局麻药有潜在的局麻药毒性的危险。现在肾上腺素对左布比卡因下肢神经阻滞的药动学和药效学的影响，没有见报导。因而，本研讨调查左布比卡因引荐的最大剂量150 mg在坐骨-股神经阻滞中，肾上腺素对其药动学和药效学有无影响。
气相色谱-质谱联用剖析能够精确检测各点血浆左布比卡因浓度[1]，因而本研讨选用该办法检测血浆左布比卡因浓度。选用药物与核算软件Kinetica 4.4.1剖析药代动力学，运用非房室模型进行拟合，核算各组药动学参数。本研讨成果提示肾上腺素下降了左布比卡因血浆浓度，Cmax下降了，可是对AUC、t1/2、CL、Vd没有影响，提示肾上腺素能够减缓坐骨-股神经阻滞时左布比卡因的吸收，可是不足以改动它的吸收总量以及在体内的代谢和消除。局麻药中毒主要是因为血浆中Cmax的增高超越机体的耐受水平，而本文研讨标明肾上腺素参加左布比卡因用于坐骨-股神经阻滞，下降了血浆的Cmax，提示肾上腺素能够必定程度下降左布比卡因局麻药毒性的发作。该研讨成果提示，坐骨-股神经阻滞时，肾上腺素（1∶200 000）参加左布比卡因，能够下降血浆左布比卡因浓度，能够进步临床运用的安全性，本研讨成果与Newton共同[19]，估测主要是因为肾上腺素对α受体作用，外周血管缩短，减缓局麻药的吸收，然后下降血浆局麻药浓度。
本研讨药物代谢动力学的剖析选用的对错房室模型拟合核算药动学参数。非房室模型法不依赖任何模型假定，能够较客观地描绘药物的体内露出和药动学情况，越来越广泛地运用在药物的动力学研讨[1，20]。
本研讨成果标明，肾上腺素对左布比卡因坐骨-股神经阻滞的感觉阻滞的起效和保持时刻没有影响。Kopacz等[12]发现肾上腺素对左布比卡因硬膜外麻醉的起效时刻和保持时刻没有影响[12]。李荣胜等[21]也以为左布比卡因硬膜外麻醉时，加没加肾上腺素对麻醉的起效和保持时刻没有影响，与本研讨成果共同。估测或许因为左布比卡因具有双向血管活性，自身具有必定的缩血管作用。肾上腺素尽管因其缩血管作用，能够削减左布比卡因的吸收，可是不足以影响它的药效学。
综上所述，150 mg左布比卡因坐骨-股神经阻滞时，1：200 000肾上腺素能够下降血浆左布比卡因Cmax，但对神经阻滞的起效和保持时刻没有影响。
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（收稿日期：2018-01-26）