地高辛引起的心律失常 冠心病伴心律失常患者服用地高辛的药学监护及个体化给药方案设计
李松花 毛国富
[摘要] 意图 对冠心病伴心率反常患者服用地高辛进行个体化用药监护，促进特别生理情况患者地高辛的运用。办法 从患者年纪、肾功用、药物相互效果、心功用等方面剖析患者地高辛中毒原因，进行TDM监测，对患者进行个体化给药及用药教育。 成果 经临床药师活跃参加医治计划的调整，核算患者地高辛合理剂量，确保地高辛浓度稳定在（0.5～2）ng/mL内。 定论 临床药师展开个体化药学效劳，促进了地高辛的安全运用，下降ADR发作率，减轻了患者经济负担。
[关键词] 地高辛；药学监护；个体化给药；患者安全
[中图分类号] R95；R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）01-0092-04
Pharmacological care and individualized drug delivery program design of digoxin in patients with coronary heart disease and arrhythmia
LI Songhua MAO Guofu
Department of Pharmacy， Danyang People's Hospital in Jiangsu Province， Danyang 212300， China
[Abstract] Objective To promote the use of digoxin in patients with special physiological state by individualizedly monitor the digoxin in patients with coronary heart disease and arrhythmia. Methods The causes of digoxin poisoning in patients were analyzed in the aspects of age， renal function， drug interactions， cardiac function. And the TDM was monitored. The patients were given individualized medication and medication education. Results The rational dose of digoxin in patients was calculated after the clinical pharmacists actively involved in the adjustment of treatment options， to ensure that their digoxin concentration was stable within（0.5-2.0） ng/mL. Conclusion The individualized pharmacy services carried out by clinical pharmacists promote the safe use of digoxin， reduce the incidence of ADR and reduce the economic burden of patients.
[Key words] Digoxin； Pharmacological care； Individualized administration； Patient safety
地高辛（强心苷类药物）经过按捺强心苷受体 Na+-K+-ATP 酶活性，到达加强衰竭心脏的缩短力、减慢心率的效果，因而该药临床常用于医治急、缓慢充血性心力衰竭、室上性心动过速、心房纤颤等疾病。地高辛因为医治指数低，安全规模窄，一般治療量已挨近 60%的中毒剂量[1]，且地高辛用药个体差异大，容易发作剂量缺乏或过量中毒。我院依照卫生部三级医院要求，药学部应展开血药浓度监测作业，对患者进行个体化给药计划设计，近几年我院临床药师活跃响应，运用药物相互效果等相关问题中的药学思想，经过对患者地高辛血药浓度进行剖析，拟定个体化给药计划，提高了临床药物医治水平缓患者的用药依从性，削减ADR的发作率，确保了地高辛临床运用的安全、合理。
1 监护病例
1.1病例概略
患者女，73岁，体重46 kg，因“重复胸闷气喘6年，加剧3 d”于2017-06-05入住我院心血管内科。患者近6年来重复呈现胸闷气喘现象，症状逐步加剧，呈现气急症状并开展至素日仅能轻度活动，有阵发性夜间呼吸困难及双下肢浮肿，曾屡次在外院及我院就诊。2015年查心电图显现：窦性心律，彻底左束支传导阻滞，心脏彩超示：左室增大伴左室全体活动性削弱（EF30%），LVDd75 mm，考虑“冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭”，连续药物医治，重复屡次入住我院，最终1次出院为2017-05-10。出院后规则服用地高辛0.125 g，qd。3 d前开端，患者无显着诱因下呈现胸闷气急加剧，稍活动则气急，夜间不能平卧，无双下肢肿，伴纳差乏力，腹胀，有厌恶、吐逆感，无胸痛、黑曚、昏厥，无畏寒、发热，无咳嗽，无咳痰。今来我院门诊就诊，门诊拟以“心功用不全”收住入院。患者有高血压病史10年，素常口服厄贝沙坦片，未规则监测血压。查体：T 37℃，P 55次/min，R 18次/min，BP 100/70 mmHg。发育正常，养分中等，神志清楚，精力萎靡，口唇无紫绀，颈软无反抗，颈静脉稍充盈，甲状腺无肿大，血管无杂音，气管居中。双肺呼吸音明晰，双肺底少量湿性啰音。心浊音界显着扩展，心率55次/min，律齐，腹软，无压痛，双下肢无浮肿。入院后心电图示：窦性心律缓慢、彻底左束支传导阻滞。开始确诊：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律反常，心功用Ⅲ级；②高血压病。医治计划：持续加强利尿、改进胃肠动力、养分心肌等医治，因患者胃纳欠安，暂不运用阿司匹林及他汀类降脂药，停用入院前一向服用的地高辛，予氯吡格雷抗血小板集合医治。
医治进程：2017.06.06（入院第2天，简称D2，后同）患者心功用差，EF仅30%，心脏显着扩展，有猝死风险，QRS达150 ms以上，已予长时刻药物医治，效果欠佳，主张患者择期行CRTD植入术，患者家族回绝。D3患者无胸闷气喘，腹胀，厌恶吐逆，胃纳欠佳，尿量可。心率60次/min，患者症状减轻，持续改进心衰症状、改进预后等医治。患者厌恶吐逆好转，胸闷气喘好转，余正常。心率60次/min，复查肾功用电解质尿酸 943.6（μmol/L），尿素17.37（mmol/L），肌酐 123.7（μmol/L），较前好转。结合病史、消化道症状，考虑地高辛中毒，进行地高辛血药浓度监测测定：3.08（ng/mL），医治后复查。患者症状减轻，胃纳好转，持续利尿、改进胃动力、改进预后医治。D8监测地高辛血药浓度为1.34（ng/mL），在正常规模内。D9患者无厌恶吐逆，安静时无胸闷气喘，无昏厥及黑曚。心率63次/min，查电解质：钾 3.13（mmol/L），偏低，持续口服及静脉补钾医治，留意复查。查肾功用：尿素氮 12.28（mmol/L），肌酐 91.2（μmol/L），较前已显着好转，持续动态监测。患者现在经活跃医治后症状已较前显着好转，医治上持续利尿、改进胃动力等对症医治。D10患者无厌恶吐逆，无胸闷、气急，尿量尚可。查体：BP 110/80 mmHg，神志清，双肺呼吸音清，双肺无啰音。心率66次/min，余正常。再次复查电解质（急诊）：钾 3.51（mmol/L），较前已显着升高，肾功用（急诊）：肌酐 80.4（μmol/L），尿素氮 9.67（mmol/L），患者症状显着好转要求出院，医生予以出院，主张择日复查肾功用、电解质、地高辛浓度测定。患者住院期間首要用药见表1。
1.2药学监护
患者上一次出院（2017-05-10）带药地高辛片（0.125 mg，qd，po）。阿司匹林肠溶胶囊，氟伐他汀胶囊，螺内酯片，布美他尼片，美托洛尔缓释片，厄贝沙坦片，莫沙必利胶囊，雷贝拉唑肠溶胶囊。入院后发现患者纳差乏力，腹胀，厌恶吐逆，窦性心律缓慢、彻底左束支传导阻滞，与地高辛中毒症状相符。地高辛中毒确诊依据[2]如下：①心脏反响：窦性心动过缓、房室传导阻滞、快速型心律反常；（2）胃肠道反响：吐逆、厌食、厌恶、腹泻；（3）中枢神经体系反响：失眠、头痛、晕厥、绿视、黄视；（4）地高辛停用或减量后心律反常好转或消失。患者契合（1）、（2）两项。入院后当即予以停用地高辛。临床药师查阅相关文献，地高辛中毒原因存在多种或许：①药物本身医治窗窄，医治剂量与中毒剂量附近；②高龄是地高辛中毒的高危要素之一，因为高龄患者肝肾功用下降，铲除率下降，进入人体的地高辛50%与骨骼肌结合，但高龄患者骨骼肌显着少于年轻人，因而高龄患者表观散布容积小于年轻人[3]。此外，高龄患者心肌细胞中的Na+-K+-ATP 酶削减，机体对地高辛的敏感性增强，加大了中毒反响发作率[4]。因而年纪>70 岁的晚年患者规则服用地高辛时应定时监测血药浓度。本病例患者73岁，院外自行服用地高辛，并未定时监测血药浓度，因而发作中毒症状；③地高辛在体内转化代谢很少，60%～80%以原形从肾脏分泌。朱翠萍等[5]研讨，跟着Ccr下降，地高辛血清浓度显着增高（P<0.01）。本病例住院期间，监测了3次Ccr：6月5日为3.292 mL/min，6月8日为26 mL/min，6月12日为35.268 mL/min，经入院支撑医治好转。入院时患者Ccr3.292 mL/min，地高辛剂量不能依照肾功用正常患者运用剂量来服用。关于初度服用地高辛的高龄患者，服药6～7 d后血药浓度根本达稳态，最晚不超越5 d 应监测地高辛的血药浓度，防止严峻不良反响发作[6]；④本例患者前次出院时一起服用多种药物，或许与地高辛有药物相互效果。查阅地高辛说明书，布美他尼与地高辛同用，可引起低血钾而导致洋地黄中毒。螺内酯可延长地高辛半衰期，厄贝沙坦也可导致地高辛血药浓度增高，上述原因均或许导致地高辛中毒。患者已处于心功用Ⅲ级阶段，出院后持续规则服用地高辛。地高辛重要药动学参数：半衰期（t1/2）=36 h，Vd=6.8 L/kg，口服生物利费用（F）=70%，血浆蛋白结合率25%。参阅血药浓度规模为（0.5～2.0）ng/mL。有学者研讨地高辛的最高血药浓度在1.50 ng/mL以下相对安全[7]，依据公式D=CSSmax×Vd ×（1-e-kτ）。其间，D：保持剂量；CSSmax：最高血药浓度； k：消除速率常数；τ：给药距离。本病例τ=24 h，而给药剂量相应[8]调整为：肾衰竭剂量=正常人剂量×[1-F（1-Ccr/100）]。其间，F 值为原形药物从尿中排出的分数。该患者的Ccr=[（140-73）×46（kg）]/[0.818×976.9（μmol/L）]×0.85=3.27 mL/min。保持剂量D=1.5×6.8×（1-e-0.693/36×24）=3.77 μg/kg，肾衰竭患者剂量= 3.77×[1-0.7（1-3.77/100）]=1.217 μg/kg，该患者地高辛的给药剂量=1.217 μg/kg×46 kg×10-3=0.559 mg。出院带药用药教育：地高辛0.0559 mg （1/5片），po，每日1次，或许0.112 mg（约半片），po，隔日1次。出院后定时门诊随访。
2 监护病例
2.1 病例概略
患者女，88岁，体重50 kg，因“重复胸闷心悸5年，加剧1周”入院。患者有高血压、血糖反常病史，此二项均为冠状动脉粥样硬化性心脏病风险要素。近5年重复胸闷心悸，与活动无关，含服“保心丸”后好转，曾在我院及外院就诊，近来胸闷心悸较前显着，活动轻度受限。心电图提示心房颤动，确诊心律反常清晰，结合患者冠脉硬化高危要素及心电图示心肌缺血，考虑冠心病。我院查心电图显现房颤伴缓慢心室率，ST段下移。素常口服阿司匹林、氨氯地平、单硝酸异山梨酯，地高辛等药物。有血糖反常史，曾口服阿卡波糖；患者因有缓慢胃炎及胃溃疡病史，连续口服奥美拉唑、吗丁啉医治。开始确诊：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律反常，心功用Ⅱ级；②高血压病；③缓慢胃炎。
入院查看：叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及啰音，未闻及胸膜摩擦音。心尖搏动不弥散，心尖搏动最强点见于第5肋间左锁骨中线内0.5 cm。心率58次/min，律不齐，S1强弱不等，心电图示房颤伴缓慢心室率，ST段下移（2017-02-23我院），临床药师依据患者缓慢房颤，有极度心动过缓、长空隙存在，且患者素常有头昏乏力症状，主张予进一步行地高辛血药浓度监测及心超、颈部血管B超等查看，持续心电监测，动态心电图查看，考虑心率操控欠安，2月27日地高辛血药浓度为0.45 ng/mL。地高辛血药浓度偏低，结合心电图，医生依据用药经历给予患者0.25 mg po bid，可是临床药师依据公式计算保持剂量D=CSSmax×Vd ×（1-e-kτ），主张地高辛保持剂量为0.125 mg， po，qd，亲近调查病况改动。医治计划调整后，经十余天医治，复查地高辛药物浓度为1.5 ng/mL，患者病况平稳，症状好转出院。
2.2药学监护
患者入院查看氨基结尾脑钠肽前体808.68、D-二聚体507.65，心电图常见S-T改动，其他肝肾功用、血糖正常，医治首要用药：华法林片、瑞舒伐他汀胶囊、氨氯地平片、茶碱片、单硝酸异山梨酯片、多潘立酮片、奥美拉唑胶囊、艾司唑仑片、低分子肝素钙，继服用地高辛0.125 mg，po，qd。临床药师依据患者缓慢房颤，有极度心动过缓、长空隙存在，素常有头昏乏力症状，进行地高辛血药浓度检测偏低为0.45 ng/mL（0.5～2.0 ng/mL）。影响地高辛血药浓度的原因许多，药物联用为其间之一患者住院前曾口服阿卡波糖，阿卡波糖与地高辛联用后会下降地高辛的血药浓度。首要是因为阿卡波糖使碳水化合物的消化吸收延緩，反向影响胃肠加快活动，导致地高辛吸收削减；患者服用奥美拉唑下降了胃内的酸度，削减胃酸对地高辛的损坏，提高了地高辛的生物利费用；但促胃动力药多潘立酮、莫沙必利等能加快胃肠活动，削减地高辛在小肠上段的吸收，导致血药浓度下降[9]。该患者住院前后均服用多潘立酮，或许是导致地高辛血药浓度下降的重要要素。临床药师对患者进行用药教育，主张患者服用多潘立酮半小时今后服用地高辛，若发现头痛、失眠、晕厥、视觉反常或许消化道出血、厌恶吐逆等现象及时到医院就诊，并定时监测心功用、电解质[10]、肾功用、地高辛的血药浓度。
3 评论
3.1 地高辛
临床上首要用于医治心功用不全、室上性心动过速、心房颤动、心房扑动等疾病。因其医治指数窄，用药个体差异大，易有中毒反响或剂量缺乏的情况发作。因而有必要在用药期间对其进行血药浓度监测，并依据监测成果及临床症状及时调整剂量，以确保患者运用地高辛运用安全。薛胜霞等[11]对该院168例服用地高辛的患者进行剖析，成果显现加强地高辛TDM，拟定个体化给药计划，有助于确保地高辛效果，削减不良反响。
3.2 发作地高辛中毒的风险要素
丁全等[12]对影响地高辛效果的相关要素进行体系总述，成果显现：年纪、性别、服药时刻、病理情况（低氧血症与酸中毒、心功用受损程度、肾功用不全、电解质紊乱）、用药剂量、取药时刻、联合用药，均能够引起地高辛血药浓度改动。而地高辛血药浓度超越2 ng/mL，可发作高钙血症、低镁血症、低钾血症、缺血性心脏病、缺氧、甲状腺功用减退等不良反响，因而年迈、体重较轻者、肾功用减退者慎用。
3.3 药物相互效果要素
某些药物可改动地高辛在体内的吸收、散布、代谢及分泌进程。联合用药会使地高辛吸收添加的药物有：口服青霉素类、红霉素、氯霉素、四环素、P-糖蛋白按捺药（螺内酯、阿托伐他汀[13]、维拉帕米、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、地尔硫卓等）。如Wermeling等[14]研讨成果示卡维地洛可升高地高辛浓度，显着按捺P-gp介导的药物转运。使地高辛口服后吸收削减的药物有：甲氧氯普胺、柳氮磺吡啶、新霉素、对氨基水杨酸、止泻吸附药（白陶土、果胶）、考来烯胺、三硅酸镁、硫糖铝、抗肿瘤药（甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素）等。因而应在运用地高辛前或后至少6 h时服用上述药物，以削减地高辛浓度的动摇。胺碘酮、沙丁胺醇影响地高辛在体内的散布。肝药酶诱导剂（利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、奥美拉唑、螺内酯）可添加肝药酶活性，加快地高辛代谢。吲哚美辛、硝酸甘油、硝普钠、硝苯地平、螺内酯[15-18]可搅扰地高辛分泌，因而联用时需留意剂量调整。
综上所述，药师经过剖析药物浓度测定成果及改动原因，在陈述成果的一起，深化临床与医生一起评论或许存在的影响血药浓度的相关要素，及时调整给药剂量，拟定个体化给药计划防止不良反响的发作。一起，显着提高了临床药师的药学思想能力，也愈加体现出临床药师参加临床用药的重要性。
[参阅文献]
[1] 罗玉鸿，黄好武. 使地高辛毒性添加的不合理药物配伍使用剖析[J].我国有用医药，2008，3（7）：36-38.
[2] 张春霞. 临床使用地高辛血药浓度监测的含义[J]. 内蒙古中医药，2014， 33（10）：74-75.
[3] 刘慧. 地高辛中毒1例[J]. 医药导报，2014，33（5）：688-689.
[4] 余佳，路晓钦，刘利. 112例患者地高辛血药浓度监测及影响要素剖析[J]. 我国药业，2007，16（17）：58-59.
[5] 朱翠萍，刘俊. 355例次地高辛血清浓度监测成果及影响要素剖析[J]. 药学与临床研讨，2014，22（2）：171-173.
[6] Rahimtoola SH. Digitalis therapy for patients in clinical heart failure[J]. Circulation，2004，109（24）：2942.
[7] 司凯英，王守春，栾杰，等. 地高辛医治窗浓度的再讨论[J]. 我国药房，2005，16（14）：1081-1083.
[8] 韩国柱，苏成业. 临床药物代谢动力学[M].北京：科学出版社，2003：153-246.
[9] 任红心，韩雷，赵宁民，等. 影响地高辛血药浓度的要素剖析[J]. 我国医药科学，2012，2（19）：33-35.
[10] Shapiro W，Taubert K. Letter：Hypokalaemia and digoxin-induced arrhythmias[J]. Lancet，1975，1（7902）：343-344.
[11] 薛胜霞，王争鸣. 168例服用地高辛患者血药浓度监测成果剖析[J].我国农村卫生事业办理，2017，37（3）：274-276.
[12] 丁全，陈世才. 影响地高辛效果的相关要素[J]. 临床药物医治杂志，2011，9（4）：51-56.
[13] Boyd RA，Ralph H，Stern PhD MD，et al. Atorvastatin coadministration may increase digoxin concentrations by inhibition of intestinal P-glycoprotein-mediated secretion[J].Journal of Clinical Pharmacology，2000，40（1）：91-98.
[14] Wermeling DP，Field CJ，Smith DA，et al. Effects of long-term oral carvedilol on the steady-state pharmacokinetics of oral digoxin in patients with mild to moderate hypertension[J]. Pharmacotherapy the Journal of Human Pharmacology & Drug Therapy，1994，14（5）：600.
[15] Ghanem CI，Gómez PC，Arana MC，et al. Induction of rat intestinal P-glycoprotein by spironolactone and its effect on absorption of orally administered digoxin[J]. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，2006，318（3）：1146-1152.
[16] 沈琪樂，赵晨，周海英，等. 地高辛医治晚年人心血管相关疾病的临床研讨[J]. 临床和试验医学杂志，2016， 15（10）：991-994.
[17] 钟雄敏. 我院127例地高辛血药浓度监测与成果剖析[J].我国当代医药，2014，21（21）：172-173，176.
[18] 徐晓云，陈思丹，陈建南. 化学发光免疫剖析法使用于地高辛血药浓度的测定[J]. 我国医药导报，2013，10（27）：104-105.
（收稿日期：2017-11-10）