多发性骨髓瘤活了30年 沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米医治多发性骨髓瘤的预后要素剖析
韩雪++++蒋苏豫+++王建宁++侯艳秋++张柳波
[摘要]意图 评论沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米等医治多发性骨髓瘤患者的总生计期（OS）及无开展生计（PFS），并剖析预后相关要素。办法 回忆性剖析2010年1月～2015年1月在我院经沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米医治的42例多发性骨髓瘤患者病历材料。对选取的参数进行单要素剖析，选用Cox模型行单要素剖析，对有统计学含义的参数进行多要素回归剖析，并构建生计曲线。成果 全组中位生计期43.36个月，2年OS率为76.19%，3年OS率为42.86%。单要素剖析中，患者的年纪、血肌酐、LDH、β2-MG、ISS分期、医治后血清游离轻链比值正常化与否、作用与OS相关，年纪、作用与PFS相关。定论 多发性骨髓瘤医治后血清游离轻链比值及医治深度与患者OS相关，沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米可以显着改进患者的OS。
[关键词]多发性骨髓瘤；预后；单要素剖析；多要素剖析；Kaplan-Meier点评
[中图分类号] R733.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（a）-0101-04
[Abstract]Objective To explore overall survival （OS） and progression free survival （PFS） Thalidomide，Lenalidomide and Bortezomib in the treatment of patients with multiple myeloma and analyze prognosis related factors.Methods A retrospective analysis was made on 42 cases of multiple myeloma in our hospital from January 2010 to January 2015.The parameters were analyzed by single factor，the single factor analysis was carried out by Cox model，and the parameters of statistical significance were analyzed by multiple factors regression analysis，and the survival curve was constructed.Results Median survival time was 43.36 months，OS rate for 2 years was 76.19%，with 42.86% for 3 years.In single factor analysis，age，serum creatinine，LDH， β2-MG，ISS stage，serum free light chain ratio of normal or not after treatment and effect were associated with OS，age and effect were associated with PFS.Conclusion Serum free light chain ratio and the depth of treatment are associated with OS after treatment for patients with multiple myeloma，Thalidomide，Lenalidomide and Bortezomib treatment can significantly improve OS of patients.
[Key words]Multiple myeloma；Prognosis；Single factor analysis；Multiple factor analysis；Kaplan-Meier evaluation
作为初始医治及医治复发疾病，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种典型的对化疗药物灵敏的疾病，不幸的是，反响时刻短的MM仍被以为是现阶段医治手法无法治好的疾病。可是，近年来，因为新药比如沙利度胺、雷利度胺以及硼替佐米的运用，MM的医治得到了敏捷的开展[1]。在此笔者回忆性研讨了新式药物对MM的医治反响及临床特征对其预后的影响。
1材料与办法
1.1一般材料
2010年1月～2015年1月我科共接诊了80例MM患者，确诊依据张之南等主编的《血液病确诊及作用规范》及MM肿瘤临床攻略[2]。其间12例未承受医治，26例未坚持在我院化疗或失联。在其他的42例患者中，男性27例（64.28%），女人15例（35.72%），年纪（59.85±11.42）岁。42例患者均坚持化疗>4个完好阶段，其间初治病例24例，复发及难治病例18例。有12例患者承受含硼替佐米计划医治：硼替佐米（国药准字J20050042，美国Ben Venue Laboratories Inc）1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，第1～4天和第9～12天，28 d为1个阶段。8例患者承受含雷利度胺计划：环磷酰胺（国药准字H32020857，江苏恒瑞医药股份有限公司）500 mg第1、8天，雷利度胺（批准文号：HZ200302，印度Natco公司）25 mg第1～21天，地塞米松20 mg第1～4天、第8～11天，28 d为1个阶段。其间有4例患者两者均运用。30例患者服用沙利度胺计划：沙利度胺（国药准字H32026129，常州制药厂有限公司）开端剂量为100 mg，每晚顿服，每周添加50～100 mg，至最大剂量400 mg或无法耐受时减为添加前剂量并保持口服；地塞米松40 mg/d，第1～4天、第9～12天和第17～20天分次餐后口服，每28天为1个阶段。
1.2作用点评规范及监测项目
作用断定参照世界骨髓瘤工作组（IMWG）规范[3]。分为完全缓解（complete remission，CR）、非常好的部分缓解（very good partial remission，VGPR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病安稳（stable disease，SD）和疾病开展（progression of disease，PD）。调查总反响率[（CR+VGPR+PR）例数/总例数×100%]、整体生计（overall surviva，OS）率及无开展生计（progression free survival，PFS）率。OS为自确诊开端到患者逝世或随访截止日期，开展或复发规范依据文献[7]规范判别；PFS从确诊开端核算，到疾病开展日或复发日或其他要素导致个别逝世日。最佳作用为根底化疗计划诱导医治后最佳作用，不包括稳固强化（如HSCT）及保持医治后所取得作用。变量监测：阶段中监测肝肾功能、β2-微球蛋白（Beta2-microglobulin，β2-MG）、血清游离轻链、骨髓象，随访截止日期为2015年1月。
依据Iwama等的规范[4]，医治后血游离轻链比值（serum free light chain ratio，sFLCR）继续正常>4周者为正常化轻链比患者，反之为反常轻链比患者；关于κ轻链型者，κ/λ比值<0.26；或对λ轻链型κ/λ比值>1.65，考虑为假阳性成果。以为该项目标为MM的独立预后要素。
1.3统计学处理
选用SPSS 19.0软件对数据进行剖析，选用Kaplan-Meier曲线办法进行生计剖析，显着性查验选用Log-Rank办法，多要素采剖析用Cox份额风险回归模型，以P<0.05为差异有统计学含义。
2成果
2.1一般临床成果
42例MM患者，其间IgG型18例，IgA型15例，轻链型9例；Durie-Salmon分期规范（DS分期）：Ⅰ期2例（4.8%），Ⅱ期10例（23.8%），Ⅲ期30例（71.4%）；依照世界预后指数（ISS）分期规范：Ⅰ期5例（11.9%），Ⅱ期14例（33.3%），Ⅲ期23例（54.7%）。实验室查看：血清白蛋白为（31.72±6.89）g/L，β2-MG为（5.92±3.06）mg/L，骨髓中反常浆细胞份额为（28.57±18.45）%。乳酸脱氢酶（LDH）为（232.14±125.93）g/L，血肌酐（Cr）为（102.74±58.48）μmol/L，血红蛋白为（91.86±24.60）g/L。
2.2作用点评
42例MM患者中承受硼替佐米联合化疗12例，雷利度胺运用8例（4例患者两者均运用），沙利度胺运用30例；共反响率73.7%（CR率23.8%，VGPR率30.9%，PR率19.0%），SD率19.1%，PD7.2%。初治及难治复发患者CR率分别为29.2%和26.7%，总反响率分别为83.33%和72.78%，差异无统计学含义，
2.3预后要素剖析
骨髓瘤患者OS及PFS率见图1、2，42例MM患者中2年、3年OS率分别为76.19%，42.86%；1、2、3年PFS分别为71.43%、26.19%、11.90%。
生计时刻 （个月）
图2 多发性骨髓瘤的无病开展生计率
与OS相关的单要素剖析显现，年纪≥65岁（P=0.000），ISS分期Ⅲ期（P=0.042），血肌酐反常增高（P=0.034），LDH反常增高（P=0.021），医治后sFLCR未正常化（P=0.001），以及作用差（P=0.010）与OS呈负相关（r=-0.823），而性别、血红蛋白、白蛋白、β2-MG、骨髓浆细胞份额与OS无相关性。与PFS有关的要素为年纪（P=0.037）及作用（P=0.034）（表1）。
2.4多要素剖析
对年纪、作用、医治后sFLCR、Cr、LDH及ISS分期进行多要素剖析发现，作用及医治后sFLCR对OS有影响（P值分别为0.009及0.031）（表2）。
3评论
MM传统预后要素与肿瘤负荷与临床病程相关，跟着医治技能的进步，发现相关遗传学[5-6]及医治后缓解质量亦影响MM患者预后[7]。Greipp等[3]把通过医治后的sFLCR康复正常继续>4周称为血清游离轻链正常化，他们以为sFLCR正常化可作为MM独立预后要素。
骨髓瘤新式药物如沙利度胺、雷利度胺和硼替佐米等的临床运用，显着进步了MM患者的近期作用和远期生计。在影响OS的风险要素中，本文成果标明医治作用对患者的长时刻生计有重要含义，这与以往的研讨相一致[8-9]。因而，作用到达CR及VGPR被以为是影响患者OS率的独立预后杰出要素，标明MM患者医治后缓解程度可作为判别预后的标志之一。排除了MM患者其他风险要素后发现，骨髓瘤医治后的sFLCR正常化也是影响OS的独立风险要素。沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米的运用，使MM医治后sFLCR的正常时刻亦有所延伸，时刻满足能使患者康复正常的多克隆游离轻链，这时可以反映真实的sFLCR正常，有人以为该目标对OS有重要含义，对PFS含义不大[3]；但也有学者研讨发现正常化sFLCR与更长的PFS有相关，可提示MM杰出的医治远景[10]。本研讨不论是单要素剖析仍是多要素剖析，均提示MM医治后的sFLCR正常化与OS有相关性，但与PFS无关。该目标在国内鲜有报导，在我科就诊的部分骨髓瘤患者初度就诊时未行游离轻链检测，因而无法了解患者初诊时的sFLCR状况，但有学者研讨指出，MM患者初始的sFLCR水平与医治作用无显着联系；该部分数据仍需进一步完善[11-12]。
在影响PFS的风险要素中，成果提示年纪有着显着影响，有文献报导各个不同年纪段MM的生物学特色均有显着差异性，并且高龄骨髓瘤患者根底状况、对化疗药物耐受程度均较年轻者受限制，其医治亦遭到以上多种要素的影响，化疗药物临床能否运用及运用剂量均与之有显着相关，导致医治作用欠佳，生计期短[13]。有学者提出性别对患者的预后有影响[14-15]，但本研讨中未发现，可能与样本量小或样本挑选有关。
本研讨中PFS较短而OS相对较长，考虑与当时沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米进入临床，患者用药挑选相关。沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米的运用处理了部分复发或难治性骨髓瘤生计几率的问题。在沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米临床运用中相关预后要素需更多大样本研讨，以有用点评患者临床预后[16-17]。
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（收稿日期：2016-08-24 本文修改：方菊花）