中药分子判定开展展望 组分中药发生布景回顾及未来展望
刘丽梅 张俊华 岳广欣 柏冬 刘振丽 王淳 王瑞海 宋志前
摘要：组分中药是近10余年在中药界呈现的新名词，是以我国中药研发和中药制药职业与国际接轨为始动要素，在中药现代化进程中和立异中药展开中不断被承受和认可的新的中药研发方式（即组分配伍）而构成的中药产品。其发作有着厚重的中医药前史沉淀和显着的年代特征，与我国传统中医药理论、今世中药展开大势、临床疾病医治需求及现代科学技能展开等密不可分。为推进组分中药的展开，本文对其发作布景进行回忆，对未来展开趋势进行展望，以期愈加清楚地知道组分中药是现代中药展开的一个重要方向。
要害词：组分中药；发作布景；展开趋势
中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）05-0001-05
Review on Original Background of Multi-component Chinese Medicine and Its Future Expectation LIU Li-mei1， ZHANG Jun-hua2， YUE Guang-xin1， BAI Dong1， LIU Zhen-li1， WANG Chun1， WANG Rui-hai1， SONG Zhi-qian1 （1. Institute of Basic Theory of TCM， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China； 2. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300193， China）
Abstract： “Multi-component Chinese medicine” （MCC Medicine） is a new TCM concept in recent ten years. It is a new formed TCM product accepted and approved by the new mode （component compatibility of medicines） for TCM research and development， which originated from TCM research and development and TCM pharmaceutics. MCC Medicine contains massive historical accumulation of TCM and distinctive characteristics of the times， which is closely connected with the TCM theory， current trend of the TCM development， clinical treatment requirements， and the development of modern science and technology. In order to promote the development of MCC Medicine， this article reviewed its original background and future trend， with a purpose to make clear the direction for the development of MCC Medicine.
Key words： multi-component Chinese medicine； original background； future trend
组分中药是跟着中药现代化进程不断展开而呈现的新的研讨热门，是现代中药研讨开发的一个方向。了解组分中药的提出、构建及展开进程，对相关研讨开发具有重要含义。兹从组分中药发作的年代布景、现代疾病临床医治需求、研讨思路打破的理论依据、现代科学技能的支撑及其研讨含义5方面论述组分中药发作的客观性和现实性，并对组分中药的未来进行展望。
1 中药现代化是年代展开的必定要求
1995年，香山科学会议提出“中药现代化展开的战略考虑”；1996年，国家科技部展开“中药现代化
基金项目：国家要点根底研讨展开方案（2012CB518401）
科技工业举动”，设置了国家攻关方案项目“中药现代化展开战略研讨”；1998年，“中药现代化科技工业举动方案”翻滚列为“九五”科技攻关方案项目。自此，中药现代化研讨成为全国中医药科研院所、中药制药企业、中医药高等院校等中医药科研、出产、教育单位一起面临的严重课题，一起也是我国医药研讨范畴具有共同优势的研讨内容。
现代中药是指来源于传统中药的经历和临床，依托现代先进科学技能的办法和手法，遵照严厉的规范规范所研发出的优质、高效、安全、安稳、质量可控、服用便利并具有现代剂型的新一代中药，其科技含量高，具有“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（剂量小、毒性小、副效果小）及“三便”（便于贮存、带着和服用）等特征，符兼并到达国际医药干流商场对产品的规范和要求，能够在国际上广泛流转[1]。环绕中药现代化的现代化、工业化、国际化三方面的内容，中医药从业人员展开了广泛地研讨和讨论。
20世纪90年代末，我国中药工业开始构成了必定规划的工业系统，成为我国国民经济和社会展开中一项具有较强展开优势和宽广商场远景的战略性工业。但总体上看，我国中药的质量规范系统还不行完善，质量检测办法及操控技能比较落后；中药出产工艺及制剂技能水平较低；中药研讨开发技能渠道不完善，立异才干较弱；中药企业管理水平遍及较低，商场竞争力不强，缺少国际竞争力[2]。为加强科技进步和技能立异，推进中药现代化，2002年，国务院办公厅转发了科技部等八部门联合拟定的《中药现代化展开大纲》，由此再度引发了国内外相关科研人员对中医药的高度重视和活跃参与。
中药现代化展开着重承继和立异相结合。承继和发扬中医药学特征和优势，充沛利用科学理论和先进技能手法，学习现代医药和国际植物药的开发经历，尽力发掘中医药学宝库，不断立异，活跃开发具有自主知识产权的中药立异产品，全面进步中药的研讨开发才干和出产水平，这是中药现代化展开的底子准则之一。
中药现代化展开战略方针提出，坚持“承继立异、跨过展开”的政策，依托科技进步和技能立异，构筑国家现代中药立异系统。要开发一批效果切当的中药立异产品，在确保中药效果前提下，进步质量操控水平，加速效果切当、运用安全、质量可控的中药新产品开发和传统中成药的二次开发，完结中药种类进入国际医药干流商场，这些成为要完结的具体使命。
在中药现代化展开底子准则和战略方针的辅导下，加强多学科穿插合作，深化进行中药药效物质根底、效果机理、丹方配伍规则等研讨，重视中医药根底理论的研讨与立异，特别是与中药现代化展开密切相关的理论研讨如组方理论等，成为根底理论研讨的要点使命。挑选经过长时间中医临床运用证明效果切当、用药安全，具有特征的经方、验方，开发中药现代制剂产品；一起，依据国际商场需求，进行针对性新药研讨开发，完结在兴旺国家进行药品注册，促进我国中药进入兴旺国家药品干流商场，成为中药产品立异要点使命。
由此可见，对中医药理论进行科学阐释，研发具有自主知识产权的立异中药，树立与国际接轨的中药质量规范等，是完结中药现代化的最底子要求和年代形势展开地点，也由此引发了立异中药的研发。
2 中医药全体调理的看病准则契合现代疾病临床医治的需求
现代疾病以慢性病、疑难病为主，其特征是发病机制杂乱，发病进程触及多个脏器。西药医治疾病特征是单靶点对立医治，单一化学成分药物很难处理临床杂乱疾病的医治需求，且不良反应较大，长时间运用有许多坏处，对杂乱性疾病医治的局限性越加显着。因而，多靶点、多组分医治已成为多要素杂乱性疾病医治的展开方向。中医看病选用辨证论治的办法，经过中药配伍，以丹方的方式对疾病进行归纳医治。配伍是中医用药的特征和优势地点，其看病特征是多靶点、多环节，重视全体调理，这种医治准则契合现代疾病医治的展开趋势。近年来，国外医药研讨机构和制药企业现已知道到了多组分药物医治的优势，呈现了多组分医治（multicomponent therapeutics）和多靶点医治（multi-target therapeutics）等多靶点药物规划理念，重要的国外药学杂志如Nature Review Drug Discovery和Drug Discovery Today等都对多组分药物做出了展望，在必定其合理性的前提下，提出要在深化了解疾病发作展开机制的根底上，规划多分子-多靶点药物，并已展开了多组分药物的规划与开发作业。如CombinatorX对1000多个美国FDA已同意上市药物进行大规划系统性组合挑选，从中找出了几十对小分子药物组合物，现有3种进入临床研讨[3]。现在，多成分、固定份额药物研发成为国际新药研发的新趋势。几千年来，依据中医药理论进行配伍而构成的丹方是中药经过多成分协同/拮抗的整合调理而发挥减毒增效的医治意图，中医丹方配伍运用方式契合现代疾病临床医治需求及国际医药工业研讨与展开的趋势。
3 中药新药研讨思路的打破催生了组分配伍研讨
毋庸置疑，对杂乱性疾病，中药在临床医治中具有共同的优势，有时乃至发挥着西药无法比拟的医治效果。中药在临床运用的底子方式是由饮片配伍而构成的丹方，其所含化学成分十分杂乱，构成了一个杂乱系统。怎么挑选、点评丹方中的活性成分，以及多种成分在体内怎么相互效果发作归纳效果，这些都是需求答复的问题。别的，作为临床运用的中药，要确保其效果安稳，需求有其合理的质量操控规范，拟定规范的依据是什么，这些牵涉到中药研讨开发的一系列问题。总体上，传统中药缺少对药效物质的剖析和质量操控，缺少药物活性挑选和效果点评的办法，这些要素限制了中药新药的展开。因而，中药新药研讨办法有必要有所打破，只要更新药物规划理念，才干习惯新的药物展开需求，满意临床运用。一起，丹方效果的人体也是一个杂乱系统，面临两层杂乱系统，有必要在杂乱性科学理论的辅导下，将杂乱系统中非线性规则部分降阶、降维为线性规则去研讨，而多个线性规则的归纳有助于对杂乱系统的知道[4]。为处理上述杂乱问题，遵照“杂乱-简略-杂乱”的准则，在发挥中医药理论优势、坚持中药丹方配伍特征的一起，学习现代药学的研讨办法，以中药新药的研发为打破口，立异中药新药的研讨办法，使问题简略化。依据此，在1999年科技部专门树立的“‘973方案中医理论研讨专项”中，王永炎和张伯礼两位院士承当了 “丹方要害科学问题的根底研讨”项目，带领团队展开了丹方配伍理论和要害技能研讨。在研讨进程中，逐步凝练方针，立异性提出以组分配伍研发现代中药的理念，创建了依据组效联系的组分配伍研发现代中药的理论方式和相关技能系统。从药效物质制备要害技能、药效物质剖析办法和技能、活性挑选及点评、有用组分配比优化挑选方式等几方面进行研讨，树立了相应的技能系统，完结从饮片配伍到组分配伍的改变[4]，为现代中药的发现与规划开辟了思路和途径。由此，在中医药研讨范畴展开了广泛的组分配伍研讨。
4 现代科学技能运用使组分中药的诞生成为可能
现代科学技能研讨和运用，多学科穿插浸透，为组分发现辨识和制备剖析、清晰药效物质根底、断定组效联系、树立组分配伍优化办法、进行组分库数据管理等立异中药研讨的完结供给了技能支撑，使组分中药的诞生成为可能。
在组分发现辨识研讨中，组分中药的处方既能够来源于临床有用丹方，又能够经过对数据库中名老中医医案、验方、古代丹方、民族药等数据发掘寻觅组方规则，还能够依据已有中药组分药理研讨结果，针对病理环节和医治需求规划组分科研处方。数据发掘具体办法可选用数据发掘技能中的无监督技能进行，在无人为干涉的情况下，依据变量特征，从处方数据中发掘出隐含在其间的中心组合，无监督办法中的杂乱系统熵聚类、无监督随机神经网络、K均值聚类3种技能能高效和精确地从数据中提取出中心组合，完结组分处方发现[5]。针对病理环节的组分科研处方，如银丹通络胶囊，由丹酚酸、三七总皂苷、银杏提取物3个组分构成，其分别对血管内皮损害、心肌耗氧量、血栓构成等病理环节起医治效果，组成了具有活血效果的有用组分配伍中药，可有用医治不安稳性心疼痛血瘀证，并能显着按捺其炎性水平[6]。
在组分的制备剖析中，树立规范化、重复性好的中药规范组分提取别离渠道，包含多方式多柱色谱系统及多元检测技能、化学指纹图谱的剖析技能、制备别离技能及计算机数据管理等，可完结各种技能的系统集成[4]。归纳运用多种现代提取别离技能，并将其有机结合，可快速、高效、系统、重复地供给很多中药组分。溶剂提取、超临界萃取及溶剂分配等技能办法将中药总成分分为不同极性的规范提取部位；现代新式别离资料、技能的运用，如硅胶基质的亲水性色谱填料、组合大孔树脂技能、组合分子印迹技能、差异化富集战略，使中药强极性组分、类组分、同系组分、微量组分的系统别离制备能够完结。光谱、质谱剖析技能的运用，如液相色谱、气相色谱、质谱及液相-质谱、气相-质谱联用技能，使组分化学表征、生物学表征得以完结。如液相色谱/二级管阵列检测器/离子阱质谱联用对规范组分的成分进行开始、快速地别离剖析，以完结定性定量研讨，为中药材物质根底研讨、规范组分制备、规范组分表征供给数据信息，并为规范化进程操控和质量规范的树立供给底子数据[7]。
在清晰药效物质根底研讨中，各种新式技能的展开为中药复方药效物质根底的研讨供给了有力东西，如膜别离、血清药理学、血清药物化学、药动学、生物膜色谱、Caco-2细胞、指纹图谱、计算机学和高通量挑选等技能的展开，以及天然组合化学库和中药多靶点效果机制、系统生物学、化学物质组学等理论系统的展开，使药效物质根底研讨取得了长足进步[8]。
在断定组效联系研讨中，“依据系统建模和实验研讨相结合的中药有用成分辨识”战略在实践中得以测验。其中心思维是“中药化学成分-入血成分-活性点评-建模剖析-有用成分”，充沛剖析中药的化学成分（中药物质组）和入血成分（血清药学化学），然后进行多方针组合的药效学研讨，再经过系统建模树立中药多成分组合与药效活性的关联性，辨识有用成分[5]。中药组效联系研讨意图是经过选用现代剖析手法，对中药中化学成分进行定性定量，并选用动物或细胞实验，检测中药药效活性，用以树立中药化学成分与药效之间的相互联系，其难点在于联系模型的树立。现在，化学计量学办法已运用于中药组效联系的研讨，办法有：①多元统计剖析，包含回归剖析、相关剖析、主成分剖析、偏最小二乘剖析、灰色关联度剖析、因果发现算法、最小角（LARS）回归算法；②人工神经网络，包含BP神经网络、径向基神经网络、支撑向量回归机、多层人工神经网络[9]。一起，多方针优化办法也运用到中药组效联系研讨中，办法有：①权重系数法（层次剖析法、熵权法、归纳权重法）；②进化算法（可变方针权重聚合法、小生存环境Pareto遗传算法、非分配排序遗传算法）[10]。在进行组分配伍优化中，现在常用的优化规划办法有基线等比增减规划、药对协同效应规划、正交规划、均匀规划、极性分段挑选规划、因果联系发现规划、实验规划-非线性建模-多方针优化（ED-NM-MO）三联法等[11]，这些办法具有可操作性和实用性，在研讨中具有实践运用的典范。
5 组分中药研讨推进中药现代展开和新药创制
组分中药是中药立异的一个打破口，从组分中药所具有的特征[12]（依照中医理论配伍组方、临床习惯病证清晰且有较强针对性、新方的物质根底及效果机理相对清楚、药物质量安稳、可控及适于工业化推行）咱们能够看出，它的呈现不只在于中药产品的更新，更重要的在于它奠定了现代中药创制理论的根底，构建了现代中药工业要害技能，契合中药工业展开的战略需求，指明晰中药展开的方向。
国家“973方案”“丹方要害科学问题的根底研讨”（G1999054400）及“丹方配伍规则研讨”（2005CB523400）项目已树立并开始完善了组分配伍研发中药新药的新方式，树立了以组分配伍创制现代中药的要害技能链，构建了药性相关数据库及数字化中药组分库，并树立了依据组分配伍的组-效、时-效联系及组分配伍多靶点整合调理效果的组分配伍研发现代中药技能渠道，完善了心血管系统全体、器官、细胞等多层次的丹方效果机理研讨渠道[4，12-14]。现在，依照“973方案”“医治心血管疾病有用丹方组分配规则研讨”（2012CB518400）使命书的要求，在以往研讨根底上，项目组挑选效果切当的丹方，以药效物质、效果机理相对清楚的中药组分为根底，遵照“杰出主效应，统筹次效应，下降副效应”的配伍战略，持续展开组分配伍优化规划办法，树立中药多组分体内进程、药物“七情和合”的相互效果、网络调控机制研讨等要害技能，以诠释“七情和合”配伍理论的科学内涵，为立异中药研发供给理论根底和技能支撑。
组分中药是中药组分配伍的产品。配伍是组分中药的魂灵，所以组分配伍是组分中药研讨的底子。组分配伍研讨的首要意图是从现代医学的视点证明丹方配伍理论的科学性，寻觅发挥增效减毒效果最佳组分组合，提醒丹方配伍实在物质根底及其存在规则，辅导临床用药，进步医治效果。其研讨含义旨在探究现代丹方配伍理论，推进中药现代展开和新药研发。
6 小结
当然，组分中药仅仅整个现代中药研讨的一个分支，且并非一切中药都适合做组分中药，组分配伍也替代不了饮片配伍。其适用规模是：靶标清楚，药效物质清晰，有点评规范，还有金规范的一些小复方。组分中药改造药物也是临床效果清晰的小复方，针对的是病的医治。组分中药研讨的要点和落脚点应把安全性放在首位，其次是临床效果点评。
在2012年第418次香山科学会议“组分中药研讨会”上，与会专家对组分中药的重要问题达到一致，即组分中药是在传承根底上的立异，其特征是药效物质和效果机理相对清楚，具有“安全、有用、安稳、可控”的药物特征，并具有复方、配伍、多途径、多靶点、多效应整合调控效果方式等中医药特征，现阶段的开发途径应源于临床效果切当的经方验方。会议清晰，组分中药研发是中药现代化的一个重要方向，是中药走向国际医药干流商场的重要途径，对中药工业展开、国际化及产学研结合具有重要含义[15]。
第418次香山会议对组分中药给予了必定和远景展望。未来组分中药还应在身份定位、习惯规模方面进一步清晰，完善组分配伍理论，不断丰富办法学系统，加强实践推行，深化展开组分中药全方位研讨，为推进现代中药展开发挥更大的效果。
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