胃肠老是胀气吃什么药 广藿香对湿阻中焦证大鼠胃肠功能的影响
徐雯+王楠+丁浩然+徐晶晶+瞿轶慧+蒲丹+修彦凤
[摘要] 為了评论广藿香关于湿阻中焦证大鼠胃肠功用的影响及其效果机制。经过对湿阻中焦证大鼠的胃内残留率、小肠推动率、胃液量、胃液酸度和胃蛋白酶的测定以及对胃肠安排形状的查询，点评广藿香对胃肠功用的影响；选用ELISA法检测湿阻中焦证大鼠血清中胃肠激素MTL，GAS，VIP及血清细胞因子TNF-α，IL-10的浓度，实时荧光定量PCR技能检测大鼠胃和结肠安排中水通道蛋白AQP3，AQP4，AQP8的表达，探求广藿香关于胃肠功用发生影响的效果机制。成果标明，中、高剂量广藿香（3.24，6.48 g·kg-1）可以显着下降大鼠的胃内残留率，促进胃排空，添加小肠推动率（P<0.05），加速胃肠推动运动，添加胃液的排泄和酸度，进步胃蛋白酶的活性，改进胃肠道危害；不同剂量的广藿香可以升高血清中MTL和GAS的浓度，下降 VIP，TNF-α，IL-10 的浓度，下调胃和结肠AQP3的表达，上调结肠AQP4和AQP8的表达，中、高剂量的广藿香调理效果较好。所以广藿香或许经过调理胃肠激素、炎症细胞因子和水通道蛋白的水平到达确保胃肠功用正常的意图，该研讨成果为阐明选用芳香化湿药医治湿困中焦、运化渎职习惯证的效果机制奠定了根底。
[关键词] 广藿香； 湿阻中焦证； 胃肠功用； 效果机制
[Abstract] To investigate the effects of Pogostemon cablin（patchouli） on gastrointestinal function of rats with the syndrome of damp retention in middle-jiao， and explore its therapeutic mechanism. In this study， gastrointestinal function of rats with the syndrome of damp retention in middle-jiao was evaluated by multiple assays including gastric remnant rate， small intestine propelling rate， gastric juice quantity， pepsin activity and gastrointestinal tissue morphology. ELISA was used to detect gastrointestinal hormones including MTL， GAS， VIP and cytokines including TNF-α and interleukin 10 in rat serum. Real-time fluorescent quantitative PCR technique was used to detect relative mRNA expression of AQP3， AQP4 and AQP8 in gastric and colonic tissues to explore the mechanism of P. cablin in treatment of gastrointestinal functions. The results showed that middle and high dose of P. cablin （3.24， 6.48 g·kg-1） could obviously decrease the gastric remnant rate， promote gastric emptying， increase the small intestine propelling rate（P<0.05）， speed up the propulsive movement of gastrointestinal tract， increase the secretion and acidity of gastric juice， increase the activity of pepsin， and improve the injury of gastrointestinal tissue. All the doses of P. cablin could increase the concentration of MTL and GAS in serum， reduce the concentration of VIP， TNF-α and IL-10 in serum， decrease the mRNA expression of AQP3 in gastric and colonic tissues， and increase the expression levels of AQP4 and AQP8 in colonic tissues. The regulatory effects were better in middle and high dose groups. In conclusion， regulation of the levels of gastrointestinal hormones， inflammatory cytokines and aquaporins may be the paths for P. cablin to maintain normal gastrointestinal function of rats with the syndrome of damp retention in middle-jiao. The results of the study laid a foundation for clarifying the treatment mechanism of aromatic damp-resolving drugs for indications including damp retention in middle-jiao and transformation failure of spleen.endprint
[Key words] Pogostemon cablin； syndrome of damp retention in middle-jiao； gastrointestinal function； action mechanism
广藿香为芳香化湿药，是唇形科刺蕊草属广藿香Pogostemon cablin （Blanco） Benth.的枯燥地上部分，味辛，性微温，归脾、胃、肺经，具有芳香化浊、和间断呕、发表解暑的效果，主治湿浊中阻，脘痞吐逆，暑湿表证，湿温初起，发热厌倦，胸闷不舒，寒湿闭暑，腹痛吐泻，鼻渊头痛等[1]。传统中药理论以为芳香化湿药气味芳香，能化湿辟浊，振作脾胃，鼓动胃气，湿困中焦、运化渎职是本类药物的首要习惯证。为了评论广藿香关于湿阻中焦证大鼠胃肠功用的影响及其药理学效果机制，本研讨经过广藿香对湿阻中焦证大鼠的胃内残留率、小肠推动率、胃液量、胃液酸度和胃蛋白酶以及胃肠安排形状的影响，研讨其对胃肠功用的影响；选用酶联免疫吸附双抗体夹心法（ELISA）检测湿阻中焦证大鼠血清中胃肠激素：胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、血管活性肠肽（VIP）及血清细胞因子TNF-α（肿瘤坏死因子-α）、IL-10（白细胞介素-10）的浓度，实时荧光定量PCR技能检测大鼠胃和结肠安排中水通道蛋白AQP3，AQP4，AQP8的表达，旨在探求广藿香关于胃肠功用发生影响的效果机制，为科学地辅导中医临床用药奠定根底。
1 资料
1.1 仪器
RM2235白腊切片机（德国Leica公司）；Nikon E800u生物显微镜（日本Nikon公司）；MultiSkan FC酶标仪（美国Thermo Scientific公司）；Centrifuge 5417R高速冷冻离心机（德国Eppendorf公司）；ABI7500实时荧光定量PCR仪（美国使用生物体系公司）；DU730分光光度计（美国Beckman公司）。
1.2 药物与试剂
广藿香（广东省肇庆市德庆县德鑫农业发展有限公司，批号20151128）；猪油、蜂蜜、伊利全脂奶粉（上海联华超市）；牛血红蛋白（大连美仑生物技能有限公司，批号J0413A）；苏木素伊红染色试剂盒、封片液（上海碧云天生物技能有限公司）；RNA 提取试剂盒、SuperScriptTM Ⅲ First-Strand Synthesis SuperMix for qRT-PCR反转录试剂盒、SYBR GreenERTM qPCR SuperMix Universal（美国Invitrogen公司）；大鼠血清MTL，GAS，VIP，TNF-α，IL-10测定用ELISA试剂盒（上海钰森生物技能有限公司）；其他试剂均为剖析纯，购自上海国药集团化学试剂有限公司。
1.3 动物
SD大鼠，男女参半，体质量（200±20） g，购自上海斯莱克试验动物有限责任公司，许可证号SYXK（沪）2014-0008。
2 办法
2.1 药物的制备
2.1.1 广藿香提取液的制备 称取广藿香饮片，置于圆底烧瓶中，参加10倍量水浸泡0.5 h，圆底烧瓶上面衔接挥发油提取器，选用“双提法”提取，至挥发油不再添加，搜集挥发油，将水提取液滤过、浓缩，挥发油用聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温-80）涣散，参加水提取液中，充沛混合，摇匀，得生药0.648 g·mL-1提取液，参加等体积蒸馏水顺次稀释，得到广藿香低、中、高质量浓度的提取液0.162，0.324，0.648 g·mL-1，备用。
2.1.2 半固体养分米糊的制备 称取羧甲基纤维素钠10 g，溶于250 mL蒸馏水中，参加奶粉16 g、葡萄糖4 g、淀粉8 g、活性炭粉末4 g，拌和均匀，制成约300 mL黑色半固体糊状物（约1 g·mL-1），4 ℃冷藏备用。
2.2 大鼠湿阻中焦证造模办法[2-3]
取SD健康大鼠，雄雌参半，隨机分为正常组、模型组、广藿香低、中、高剂量组。除正常组外，其他组的大鼠每日守时放入水深25 cm、水温27～30 ℃的水桶中游水15 min，游水完毕，当即依照25 mL·kg-1体质量，第1，3，5，7天灌胃猪油，第2，4，6天灌胃30%蜂蜜，造模大鼠置于每个装有150 g垫料用600 mL水洒湿并用塑料薄膜掩盖鼠盒中喂食，正常组在正常环境中喂食。从第8天开端，造模大鼠移至正常环境中喂食，给药组每天给予低、中、高剂量广藿香提取液（1.62，3.24，6.48 g·kg-1，相当于人临床等效剂量的2，4，8倍），正常组和模型组灌胃等容积蒸馏水，至12 d完毕试验。在整个试验进程中，查询记载动物的精力状况、活动、大便、进食与饮水量及体质量改动。
2.3 对湿阻中焦证大鼠胃肠运动的影响
取SD健康大鼠，随机分组，每组8只，依照2.2项下办法造模，第12天给药后禁食不由水18 h，正常组和模型组灌胃等容积蒸馏水，给药组给予低、中、高不同剂量的广藿香提取液，给药1 h后，灌胃2.1.2项下的半固体养分米糊，30 min后脱颈处死大鼠，剖开腹腔，结扎幽门及贲门，剪取胃，用滤纸拭干称重，然后沿胃大弯剪开，洗净胃内容物，滤纸拭干后再次称重，胃全重与胃毛重之差即为胃内残留物重，胃内残留物重与灌胃半固体米糊重的百分比为胃内残留率（%）。将大鼠的小肠不加牵引地放于平面上，测定幽门至回盲部的全长及幽门至炭末前端的间隔，半固体米糊推动的长度与小肠全长的百分比为小肠推动率（%）。
2.4 广藿香对湿阻中焦证大鼠胃液量、胃液酸度和胃蛋白酶的影响
2.4.1 样本搜集 取SD健康大鼠，随机分组，每组8只，依照2.2项下办法造模，第12天给药后禁食不由水18 h，各组大鼠用25%乌来糖生理盐水溶液按1.5 g·kg-1体质量麻醉，固定在鼠板上，腹腔切开后，在胃幽门下穿线将幽门结扎，以搜集胃液；同时经十二指肠注射给药1次，给药组给予低、中、高不同剂量的广藿香提取液，正常组和模型组给予等容积蒸馏水，然后缝合腹壁切断。幽门结扎后禁食禁水，5 h后翻开腹腔，结扎贲门，摘取全胃，在胃大弯剪一个小口，倾出胃内容物于刻度离心管中，记载胃液量。endprint
2.4.2 胃液酸度测定 将搜集的胃液于低速离心机4 000 r·min-1离心10 min。取胃液50 μL，加酚酞1滴，用0.01 mol·L-1的NaOH滴定，胃液变赤色，2 s内不褪色为滴定结尾，记载NaOH的体积V，核算胃液的酸度，胃液酸度（mol·L-1）=V×0.01/0.05。
2.4.3 胃蛋白酶的测定[4] 移取胃液200 μL置于离心管中，精细称定，将胃液用1.0 mol·L-1盐酸溶液稀释，依照《我国药典》2015年版二部胃蛋白酶效价测定的办法，进行测定，在275 nm的波利益测定吸光度，核算胃液每分钟能催化水解血红蛋白生成1 μmol酪氨酸的酶量，即蛋白酶生机的单位数。
2.5 广藿香对湿阻中焦证大鼠胃肠安排形状、胃肠激素、细胞因子和水液代谢的影响
2.5.1 样本搜集 取SD健康大鼠，随机分组，每组8只，依照2.2项下办法造模，第12天给药后禁食不由水18 h，各组大鼠用25%乌来糖生理盐水溶液按1.5 g·kg-1体质量麻醉，腹主动脉取血，血样于室温静置1 h，以4 ℃，3 000 r·min-1离心10 min，取血清，置于-20 ℃冰箱保存，用于MTL，GAS，VIP，TNF-α和IL-10的检测。搜集大鼠胃肠安排（胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠），用生理盐水清洗后，浸泡在4%多聚甲醛溶液中固定，部分胃和结肠置于液氮中，用于病理安排查询和测定AQP3，AQP4和AQP8 的表达。
2.5.2 对大鼠胃肠安排病理形状的影响 将胃和肠安排制片、染色后，在显微镜下查询胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠安排，查询是否有坏死、溃烂和炎细胞滋润等病变状况。
2.5.3 对湿阻中焦证大鼠胃肠激素和细胞因子的影响 依照试剂盒的操作要求，进行MTL，GAS，VIP，TNF-α和IL-10的吸光度测定，核算各个目标的浓度。
2.5.4 实时荧光定量PCR法检测胃和结肠AQP3，AQP4 和AQP8 mRNA 的表达[5] 将胃和结肠安排匀浆，依照试剂盒阐明提取RNA，承认提取出的RNA 质量杰出后，依据反转录试剂盒的阐明，装备反响体系，将RNA 反转录成cDNA。以ACTIN作为内参基因，使用Primer Premier 3.0 软件别离规划AQP3，AQP4和AQP8的PCR引物，引物由英潍捷基（上海）交易有限公司组成，引物序列见表1。PCR 反响条件为95 ℃预变性30 s，95 ℃变性5 s，60 ℃退火延伸34 s，40个循环。读取Ct值，核算试验组基因表达与空白对照组比较改动的倍数，即相对表达2-ΔΔCt。
2.6 数据处理
试验数据以±s标明，选用SPSS 18.0计算软件，多组间比较选用单因素方差剖析，2组间比较选用t查验。以P<0.05为差异有计算学含义。
3 成果
3.1 大鼠的行为查询
湿阻中焦证造模试验4 d后，大鼠活动显着削减，精力萎靡，嗜卧懒动，喜爱扎堆；大便均呈现不同程度的变软，粪便中伴有淡黄色黏稠物，色彩偏白，腹泻，肛门周围污秽，跟着造模时刻加长，部分有脱肛；第8天后造模大鼠悉数呈现稀便，活动进一步削减，倦缩少动，进食及进水量削减，少量大鼠简直不能坚持游水15 min，体质量较正常组减轻。第12天后模型组大鼠症状改动不大，给药组大鼠状况显着好转，康复正常大便，进食及进水量添加，体质量与正常组没有显着差异。
3.2 广藿香对湿阻中焦证大鼠胃肠运动的影响
与正常组比较，湿阻中焦证大鼠的胃内残留率显着添加，小肠推动率显着下降（P<0.01），标明造模成功；与模型组比较，广藿香中、高剂量组可以显着下降胃内残留率，促进胃排空，添加小肠推动率（P<0.05），加速胃腸推动运动，见表2。阐明广藿香可以改进由于内外界环境的改动引起的大鼠胃肠运动缓慢的症状。
3.3 广藿香对湿阻中焦证大鼠胃液量、胃液酸度和胃蛋白酶的影响
与正常组大鼠比较，湿阻中焦证造模大鼠排泄的胃液量削减（P<0.05），胃液酸度下降，胃蛋白酶活性显着下降（P<0.05）。给药后，不同剂量组的广藿香可以添加胃液的排泄，进步胃酸的酸度和胃蛋白酶的活性，以中、高剂量组效果较好，见表3。
3.4 广藿香对湿阻中焦证大鼠胃肠形状的影响
对胃和各个肠段安排病理查询成果见图1，正常组大鼠胃和各个肠段黏膜上皮结构完好，黏膜内的腺体摆放严密，厚度正常，固有腺体及黏膜层毛细血管无扩张淤血；模型组大鼠的胃黏膜外表有细微水肿，十二指肠黏膜外表有必定的变性坏死，空肠、回肠、结肠壁安排未见显着充血、水肿、溃疡及溃烂等安排病理性改动；各个给药组大鼠的胃和各个肠段安排未见显着病理性改动。成果标明造模可形成胃和十二指肠安排必定程度的危害，给药后可以到达修正的效果。
3.5 广藿香对湿阻中焦证大鼠胃肠激素和细胞因子的影响
与正常组比较，模型组大鼠的血清MTL和GAS含量显着下降，VIP，TNF-α显着升高（P<0.05），IL-10有升高的趋势，但无计算学差异。与模型组比较，给药不同剂量广藿香后均可以进步或下降由于造模引起的大鼠血清各项目标反常，使之趋于正常。其间，以中剂量广藿香进步血清MTL效果较好，与正常组比较无显着性差异；以高剂量广藿香进步血清GAS效果较好，与模型组比较有显着性差异（P<0.05）；高剂量组广藿香可以显着下降湿阻中焦证大鼠胃肠安排中的VIP，TNF-α含量（P<0.05）；不同剂量组广藿香可以下降湿阻中焦证大鼠胃肠安排中的IL-10含量。所以广藿香对胃肠功用的调理效果，包含了胃肠激素和细胞因子的参加，广藿香可以调理湿阻中焦证大鼠胃肠激素及细胞因子水平，使之趋于正常，高剂量组的调理效果更强，见表4。
3.6 广藿香对湿阻中焦证大鼠胃和结肠水通道蛋白的影响endprint
模型組大鼠胃和结肠安排的AQP3表达显着升 高（P<0.01），给予不同剂量的广藿香可以下调AQP3的表达，高剂量组下调效果显着，与正常组无显着差异；模型组大鼠胃安排的AQP4表达升高，但与正常组比较无显着性差异，给药后可以下调AQP4的表达，但各给药组与模型组比较无显着性差异；模型组大鼠结肠安排的AQP4表达显着下降，与正常组比较有显着性差异（P<0.01），给药后可以上调AQP4的表达，中、高剂量组与正常组比较无显着性差异，高剂量组与模型组比较有显着性差异（P<0.01）；模型组大鼠胃和结肠安排的AQP8表达下降，模型组大鼠胃安排中AQP8表达与正常组比较无显着性差异，模型组结肠安排中AQP8表达与正常组比较有显着性差异（P<0.01），不同剂量的广藿香可以上调AQP8的表达，与模型组比较，高剂量组上调效果显着（P<0.05）。给药组对AQP3，AQP4，AQP8表达的调理与剂量呈相关性，见图2。研讨成果提示广藿香提取液可下调胃和结肠AQP3的表达，上调结肠AQP4和AQP8的表达，然后到达调理水液转运，改进水液代谢紊乱引起的稀便症状。
4 评论
湿阻中焦证指湿邪阻滞脾胃，以全身困重厌倦、胸闷脘痞、腹胀纳呆、口黏苔腻为首要体现的病症，是临床常见脾胃病[6]。病因可分为2个方面：外由于环境湿气过盛，超越人体抵挡才能，或正气缺乏，卫外不固，可导致湿从外入；或饮食不节、恣食肥甘与生冷寒凉等危害脾胃，使运化失司，湿浊内生；内 因是先天缺乏，禀赋衰弱，或因机体正气相对衰弱、受损，情志不遂等导致脾胃衰弱，而使水湿运化失司，停留中焦所形成的[2，7-9]。现在制备大鼠湿阻中焦证模型的造模办法没有得到共同公认，但多篇文献均一方面模仿外湿致病的特色[2-3，10-12]，在相当于盛夏的高温使动物涉水和置于湿润的环境中养殖，以形成外湿致病的环境，再加上灌胃蜂蜜与猪油使之过食肥甘，而且迫使动物游水加大运动量，耗费很多膂力，损其正气，危害脾胃，阻挠运化，制作内湿的办法，缔造大鼠“外湿侵体+正气耗费+过食肥甘”[2]型湿阻中焦证模型，研讨成果均标明造模成功。本文亦均结合发病的原因，选用类似的造模办法，研讨广藿香对湿阻中焦证大鼠模型的影响。成果标明，大鼠呈现与湿阻中焦证临床体现类似的症状，用广藿香医治，可使湿阻中焦证大鼠的有关症状与体征得到缓解。
现代研讨标明，湿阻中焦证与现代医学的胃肠功用、机体水液代谢、病原微生物、免疫功用、血液体系、能量代谢等方面有关，特别与胃肠功用的联系更为亲近[6]。本研讨对与胃肠道功用（消化、吸收、排泄）相关的各项目标进行测定，成果标明，关于湿阻中焦证大鼠的胃肠运动缓慢、胃液排泄削减和胃蛋白酶活性下降的症状，广藿香中、高剂量可以显着下降胃内残留率，促进胃排空，添加小肠推动率（P<0.05），加速胃肠推动运动，添加胃液的排泄和酸度，进步胃蛋白酶的活性；病理安排学成果标明，湿阻中焦证造模可对大鼠的胃和十二指肠黏膜发生必定的危害，给药后可以得到改进；广藿香对湿阻中焦证造模大鼠胃肠道功用的影响或许与升高血清MTL和GAS含量，下降 VIP，TNF-α，IL-10 含量有关，中、高剂量广藿香的调理效果较好；广藿香可下调胃和结肠AQP3的表达，上调结肠AQP4和AQP8的表达，调理胃肠道的水液代谢。该研讨成果关于阐明临床选用芳香化湿法疏通气机，化湿除满，健脾宽中，调整康复脾胃、肠功用，使湿邪得化效果的机制奠定了根底。
胃肠激素的含量反映胃肠功用的状况，它们的正常排泄是确保胃肠道消化、吸收和排泄所不行短少的[13]。GAS和MTL可以使胃排空和肠蠕动加速，振奋胃肠运动机能[14]。试验成果标明，模型组MTL和GAS的含量均显着下降（P<0.01），阐明胃肠道处于功用障碍状况，广藿香不同剂量组均能使湿阻中焦证大鼠GAS和MTL含量升高；VIP对胃酸排泄有按捺性效果[15]，炎症反响可影响VIP开释，以阻挠炎症反响的过度扩大，成果显现，模型组VIP含量显着升高（P<0.01），阐明大鼠体内或许有必定的炎症反响，病理安排查询成果也印证此观念，广藿香不同剂量组大鼠的VIP含量均下降。GAS，MTL和VIP排泄量的改动与广藿香加速胃肠推动运动，添加胃液的排泄和酸度，进步胃蛋白酶的活性亲近相关，标明广藿香可经过调理胃肠激素使胃肠动力和胃液排泄等功用趋于正常。
湿阻中焦可引起胃肠道呈现必定程度的炎症反响。促炎性因子TNF-α（由Th1细胞发生）有介导肠黏膜危害的效果，含量升高标明炎症程度增强，其含量与祛病进程有关[16]。IL-10是由Th2细胞排泄的抗炎性细胞因子，可以按捺促炎性细胞因子的活性，2类细胞因子的平衡维持着胃肠道环境的平衡[17]。试验成果标明，模型组大鼠的血清炎性细胞因子TNF-α含量比正常组升高（P<0.05），Th2抗炎性因子IL-10含量也升高，但无计算学差异，Th1/Th2份额发生改动，阐明模型大鼠肠道环境已改动；给予不同剂量广藿香后，大鼠的TNF-α和IL-10水平均有不同程度下降，阐明广藿香可经过调理Th1/Th2份额，缓解湿阻中焦大鼠胃肠道呈现的炎症反响，削减炎性因子对胃肠道黏膜的危害。
水液代谢影响着胃肠道的功用，近代研讨标明，水通道蛋白AQPs与水代谢紊乱所形成的的临床症状亲近相关[18]。AQPs在消化体系有广泛的表达，AQP3首要散布于从口腔到胃以及从结肠到肛门段的消化道黏膜上皮，AQP4在胃、小肠和结肠都有表达[5，19]，AQP8在胃、肝脏、十二指肠和结肠段都有表达[20]。AQPs参加胃肠道对水分的吸收进程，高表达可引起胃肠黏膜对水的吸收添加而导致便秘，低表达可引起胃肠黏膜对水吸收削减而导致腹泻或便溏[21-23]。本研讨成果标明，AQP3在湿阻中焦证模型组大鼠胃和结肠安排中表达添加，广藿香可下调AQP3的表达水平，使之趋于正常；模型组大鼠的胃黏膜安排AQP4和AQP8的表达与正常组比较无显着性差异，但二者在结肠安排中的表达显着下降，给药后可上调结肠AQP4和AQP8的表达。可见，广藿香关于不同水通道蛋白的调理效果不同，上调AQP4和AQP8的表达水平到达调理胃肠道水液代谢的效果，可缓解腹泻、黏液便等症状；但广藿香下调湿阻中焦大鼠胃肠道AQP3的表达水平是否与添加胃肠液排泄、助消化有关，需求进一步验证。endprint
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[责任编辑 张宁宁]endprint