晕厥的常见病因 综述：平衡新型口服抗凝药缺血和出血风险
【编者按】近期，Nature Review Cardiology 杂志上宣布了一篇题为“Balancing ischaemia and bleeding risks with novel oral anticoagulants”的文章,首要论述新式口服抗凝药在房颤、静脉血栓栓塞以及急性冠脉归纳征等医治中的危险和获益以及两者之间的平衡。现将文章首要内容编译如下，与读者共享。
1.前语
曩昔10年，抗凝药物相关出血已成为不良心血管事情的显着、独立危险要素，人们开端拟定清晰其不良效应的规范化计划，并将出血和缺血事情作为临床实验的复合结尾事情，例如“净不良临床事情”。别的，评价出血并发症的危险评分也已构建，并被归入医治攻略以拟定抗栓医治的最佳药物挑选和强度。
跟着出血危险评价及临床实验规划等的展开，新式口服抗凝药（NOAC）应运而生，这些药物或许替代或作为现有抗栓医治的弥补医治。而本篇总述全面归纳了新式口服抗凝药在房颤卒中防备、静脉血栓栓塞（VTE）医治以及急性冠脉归纳征（ACS）等不同临床疾病中的危险和获益，并首要论述不同临床布景下缺血获益和出血危险的平衡。
2.临床实验
2.1房颤血栓防备
房颤是最为常见的继续性心律失常，也是卒中和逝世的独立危险要素。现在为止，共有四项大型临床实验在房颤患者中比较新式口服抗凝药和华法林，这四项研讨别离为RE-LY研讨（比较达比加群和华法林）、ARISTOTLE研讨（比较阿哌沙班和华法林）、ROCKET-AF研讨（比较利伐沙班和华法林）和ENGAGE AF-TIMI 48研讨（比较依度沙班和华法林）。详细如下表：
表一：房颤患者中比较新式口服抗凝药和华法林的大型临床实验
一项针对上述四项研讨的调集剖析标明新式口服抗凝药在首要有用结尾方面优于华法林，且各研讨间无异质性。在出血结尾方面，新式口服抗凝药与华法林比较，颅内出血显着削减，而消化道出血更为常见，新式口服抗凝药出血调集危险比更低，但研讨间存在异质性。有用性方面，每种药物用药剂量不同，防备卒中或体系性栓塞效果不同。例如达比加群150mg，2/日与华法林比较，显着下降卒中或体系性栓塞危险，而达比加群110mg，2/日与华法林比较无显着差异。而安全性方面，一切新式口服抗凝药均显着削减丧命或颅内出血，但削减复合出血或严峻程度较低出血方面效果不同。
调集剖析已供给新式口服抗凝药与华法林比较的归纳效应临床相关信息，可是尚缺少研讨直接比较新式口服抗凝药之间的好坏。鉴于开支和时刻，大型随机比较实验不太或许完成，因而，直接比较或选用新的剖析技能或许有助于不同新式口服抗凝药之间的比较性揣度。
其间一项直接比较的研讨标明，每种新式口服抗凝药在防备卒中或体系性栓塞上效果类似，但阿哌沙班严峻出血率最低，而达比加群或利伐沙班出血率较高且类似。
2.2急性冠脉归纳征办理
跟着介入医治的展开以及P2Y12 受体抑制剂和ACEI、他汀等药物的运用，急性冠脉归纳征患者的医治取得了严峻的发展，但动脉粥样硬化血栓构成危险仍旧很高。有研讨标明维生素K拮抗剂或许削减急性冠脉归纳征患者不良事情，但其或许导致的出血危险使得这一理论无法饯别。可是，新式口服抗凝药的呈现或许使得口服抗凝在ACS医治中占有一席之地。
RE-DEEM研讨标明，跟着剂量添加，达比加群添加近期急性冠脉归纳征患者出血危险，但无任何显着削减缺血性事情获益。类似的，阿哌沙班和利伐沙班添加出血危险也呈剂量依靠性，但这两种Xa因子抑制剂细微削减缺血不良事情。
别的，这些研讨还标明，出血危险和抗凝效果因抗血小板状况（单一或双联抗血小板）而异。例如，APPRAISE研讨标明双联抗血小板或单一抗血小板根底上联用阿哌沙班（10mg/d）与安慰剂比较出血肯定危险别离添加6%和1%，类似的，缺血性事情肯定下降份额别离为2%和6%，针对利伐沙班的研讨成果与此类似。
上述研讨成果标明，关于急性冠脉归纳征患者，单一抗血小板药物而非双联抗血小板医治根底上联用Xa因子抑制剂所取得的净临床获益或许最佳。为了进一步验证阿哌沙班和利伐沙班医治ACS患者的安全有用性，随后展开了大型III其临床实验。
但成果并非与预期共同，APPRAISE-2研讨提早停止，由于阿哌沙班添加出血危险且不削减缺血事情。阿哌沙班组和安慰剂组心血管逝世、心梗或缺血性卒中复合首要结尾发生率别离为7.9%和7.5%，而TIMI首要出血率别离为1.3%和0.5%，且与根底抗血小板医治办法无关。而ATLAS ACS2-TIMI51研讨标明利伐沙班2.5mg，2/日较安慰剂细微获益。
鉴于阿哌沙班和利伐沙班均为Xa因子抑制剂，但III期实验成果相异好像难以了解。可是，APPRAISE-2研讨和ATLAS ACS2-TIMI51研讨实验规划和归入患者不同。例如，APPRAISE-2研讨归入患者年纪较大，糖尿病患病率高且肾功能较差，别的，阿哌沙班5mg，2/日的剂量大于房颤卒中防备最大剂量，而利伐沙班剂量仅为房颤卒中防备剂量的20%-50%。
上述成果意味着Xa抑制剂在急性冠脉归纳征患者中的最佳净临床获益或许不如房颤患者。别的，不管临床实验定论缺少共同性的潜在原由于何，III期临床实验的对立成果使得新式口服抗凝药在ACS中的效果在必定程度上无法断定。
2.3静脉血栓栓塞医治
静脉血栓栓塞包含深静脉血栓和肺栓塞，是一种常见疾病，逝世率和致残率均很高。传统医治计划包含初始胃肠外抗凝医治（一般肝素或低分子肝素），随后长时刻口服维生素K拮抗剂。尽管传统医治计划有用削减静脉血栓栓塞复发，但长时刻服用维生素K拮抗剂存在局限性，需求新的医治计划。因而，人们开端在静脉血栓栓塞防备、医治和二级防备中研讨新式口服抗凝药。
首要的针对不同新式口服抗凝药医治静脉血栓栓塞的III期临床实验如下表所示，这些研讨规划类似，均为新式口服抗凝药和华法林的非劣性比较实验，随访时刻3个月至1年不等，研讨首要安全结尾往往为非丧命静脉血栓栓塞复发或静脉血栓栓塞相关逝世，而首要安全结尾一致选用国际血栓和止血协会设定的规范。
表二：静脉血栓栓塞患者中比较新式口服抗凝药和维生素K拮抗剂的临床实验
尽管不同研讨之间新式口服抗凝药的效果程度纷歧，但没有研讨标明新式口服抗凝药在首要有用结尾方面优于华法林。但在这些临床实验中，华法林医治窗时刻较实在国际高约55%-60%。因而，新式口服抗凝药在医治静脉血栓栓塞方面与操控杰出的华法林医治效果适当，但在实践国际中，新式口服抗凝药或许优于华法林。
现在为止，研讨标明新式口服抗凝药与华法林在医治静脉血栓栓塞上有用性类似，但安全性大大提高。可是，新式口服抗凝药在静脉血栓栓塞医治中出血危险和缺血获益的最佳平衡还需求考虑临床实验规划的局限性和归入患者的危险特征。
首要，一切临床实验都未归入血流动力学不稳定或需求开始纤维蛋白溶解剂医治或放置下腔静脉过滤器等高危患者。其次，不同研讨中发动新式口服抗凝药或华法林之前胃肠外抗凝医治不共同。例如，RE-COVER I研讨中患者在承受达比加群或安慰剂医治前中位胃肠外抗凝9天，而EINSTEIN‑PE和EINSTEIN研讨中，开始高剂量（15mg，2/日）利伐沙班医治3周后换为低剂量（20mg/日）医治。
3.临床实践
3.1评价房颤缺血和出血危险
抛开严格操控的临床实验而言，怎么决议计划房颤办理需求慎重评价缺血和出血并发症的相对危险。现在已树立一些缺血和出血危险评分公式，包含CHADS2评分、CHA2DS2-VASC评分和HAS-BLED评分等。
一般来说，攻略引荐中等卒中危险（CHADS2≥2）患者服用口服抗凝药物，可是这些评分体系来源于患者挑选慎重且监测亲近的临床实验行列，因而，其所辅导临床决议计划的力度有待查验。
为此，Steinberg博士等进行了一项研讨，旨在评价房颤实证危险评价与医师片面评价的共同性。成果标明医师片面评价的缺血高危和出血危险均显着低于客观评分体系。两者之间的差异或许归因于一下几点：榜首，医师或许考虑一些评分体系未归入的危险要素；第二，医师核算和权重卒中或出血危险要素与客观评分模型不同，第三，医师对危险评分体系不熟悉。
在实践临床实践中，医师或许轻视了缺血危险，这或许导致房颤患者医治不充分，卒中或体系性栓塞危险添加。因而，需求进一步研讨以了解上述不合，由于医师片面评价辅导临床决议计划或许性较运用客观评分体系更大。
别的一项平衡缺血和出血危险的关键要素是新式口服抗凝药客观效果以及不良事情对逝世率和致残率的影响。为此，Fang博士等人进行了一项研讨，评价口服抗凝医治房颤患者颅内和颅外出血发生率以及各自对30天逝世率的影响。
研讨成果标明，总颅内出血率为0.47%，相对应颅外出血率为0.64%。这两种类型出血对30天逝世率的影响差异显着。颅内出血和颅外出血30天逝世率别离为48.6%和5.1%，致残率别离为34%和1%。别的一项研讨标明房颤患者缺血性卒中30天逝世率为22%。归纳而言，房颤患者缺血性和出血性事情后逝世率和致残率存在显着异质性。
别的，颅内出血和颅外出血对逝世率影响的显着差异对辅导新式口服抗凝药运用供给了重要的理论支撑。详细而言，达比加群、依度沙班和利伐沙班与华法林比较均添加消化道出血危险，但阿哌沙班不添加。更为重要的是一切新式口服抗凝药与华法林比较均削减颅内出血危险。
尽管消化道出血较颅内出血更为常见，但颅内出血导致的逝世远远高于消化道出血。因而，关于房颤患者而言，防止颅内出血较消化道不良事情更为重要。可是，关于清晰危险要素或消化道出血高危的患者，或许需求个体化挑选抗凝药物，例如引起低危消化道出血危险的阿哌沙班或维生素K拮抗剂。
3.2改动衡量规范平衡缺血与出血危险
医治效果往往依据随机实验成果界说为相对或肯定危险，可是临床决议计划的复杂性和细微差别往往需求愈加全面的衡量规范来评价新的医治计划的或许获益。
例如，Singer博士等选用新的运算公式定量华法林的净临床获益，公式为（无华法林事情率-服用华法林事情率）–权重 ×（服用华法林颅内出血率-无华法林颅内出血率）。Banerjee博士等选用此办法评价实践国际中新式口服抗凝药的净临床获益。
研讨发现，关于卒中最低危患者（CHADS2 = 0），新式口服抗凝药净临床获益大于华法林，但这部分患者不良缺血和出血事情发生率较低，运用新式口服抗凝药本钱效益低。相反，CHADS2≥1的患者服用新式口服抗凝药净临床获益更大。别的，关于卒中高危患者（CHADS2≥2），出血危险较高的患者服用新式口服抗凝药净临床获益大于出血低危患者。
这些研讨成果高度标明缺血和出血危险分层的互补效果。别的，核算需求医治人数或发生损伤需求人数也是在评价新的医治计划利害时评价相对危险或经临床获益的弥补手法。
4.新式的医治范畴
4.1缓慢肾脏病（CKD）
缓慢肾脏病患者缺血和出血并发症危险添加，因而抗血栓药物医治面对巨大的应战。别的，缓慢肾脏病往往发现与房颤患者，而缓慢肾脏病是房颤患者血栓栓塞和出血的独立危险因子。因而，针对这部分患者的口服抗凝药物医治一向存在争议。
由于存在出血相关顾忌，缓慢肾脏病患者削减运用维生素K拮抗剂，并且由于惯例运用华法林危险-获益特征不断定，人们也质疑维生素K拮抗剂在这部分高危患者中的医治价值。因而，需求新的药物医治这些高危患者。
人们对新式口服抗凝药实验进行过后剖析，研讨这些药物与华法林比较医治缓慢肾脏病患者的安全有用性。研讨成果标明肾功能越差，缺血和出血事情发生率越高，利伐沙班和阿哌沙班均削减卒中和体系性栓塞，且与肾功能危害无关。但利伐沙班与华法林比较并未显着削减CKD或无CKD患者出血危险，相反，阿哌沙班与华法林比较削减肾功能较差患者出血危险。
这些研讨成果标明，Xa因子抑制剂在防备房颤兼并缓慢肾脏病患者缺血事情方面优于华法林，别的，阿哌沙班总净临床获益或许高于利伐沙班。可是，这些研讨定论并非适用于一切缓慢肾脏病患者，由于临床实验排除了肾功能严峻受损的患者。别的，达比加群等依靠肾脏铲除程度较高的新式口服抗凝药还需求进一步的研讨进行说明。
4.2房颤和PCI
房颤常见于行PCI的患者，房颤的存在大大添加了抗栓医治的复杂性，由于一起需求防备支架内血栓和血栓栓塞事情。在缺少强有力的依据辅导临床决议计划时，许多患者承受三联医治，尽管三联医治较单用华法林或双联抗血小板医治进一步削减支架内血栓构成和卒中或体系性栓塞，但显着添加出血危险。
现在为止，仅有WOEST研讨研讨PCI兼并房颤这一具有应战性的高危患者行列，研讨成果标明，华法林联合氯吡格雷较三联医治出血危险削减，且缺血性事情类似。鉴于WOEST研讨成果和新式口服抗凝药在大型房颤实验中的安全有用性，意味着新的医治形式或可使房颤行PCI患者取得最大收益。
别的，APPRAISE‑2和ATLAS ACS 2‑TIMI 51研讨成果标明，Xa因子抑制剂（利伐沙班或阿哌沙班）联合双联抗血小板医治较独自双联抗血小板医治支架内血栓构成危险削减，这与华法林联用双联抗血小板医治成果相反。
现在至少有一项大型临床实验正在研讨不同剂量利伐沙班与华法林医治房颤且行PCI患者的效果比较，开始成果有望于2015年12月发布，将会带来重要依据。
5.定论
针对新式口服抗凝药的临床依据大大拓宽了急性冠脉归纳征、房颤和静脉血栓栓塞的医治计划，并且这些依据来自大型实验，力度微弱。在急性冠脉归纳征中，新式口服抗凝药添加出血危险，且不能被削减的缺血事情抵消平衡，新式口服抗凝药在这类患者中获益最小。相反，新式口服抗凝药在医治急性静脉血栓栓塞方面有用性与华法林适当，并且安全性好像更强。
新式口服抗凝药最大获益人群为房颤患者，在防备缺血性卒中方面与华法林类似或略微优于华法林，但显着削减严峻出血，尤其是颅内出血。
现在，新式口服抗凝药研讨规模进一步扩展至运用依据短缺的临床疾病，包含缓慢肾脏病和房颤行PCI。正在进行的研讨的研讨成果将继续更新新式口服抗凝药的效果，并或许进一步扩展从这些药物中获益的人群数目。