溃疡性结肠炎吃什么药 IL—9/Th9与溃疡性结肠炎的研究进展
屈冬冬+金世禄+胡忠波
[摘要]Th9细胞是最近发现的CD4+T细胞亚群，其首要经过排泄IL-9发挥生物学效应。Th9细胞或许参加免疫和免疫介导的疾病发病。IL-9具有多效性，能经过促进炎症细胞的增殖并使其排泄炎症介质而导致炎症发作。IL-9除了参加过敏性疾病、抗寄生虫感染和本身免疫性疾病等疾病的开展外，其在溃疡性结肠炎的发作开展中也发挥侧重要的效果。
[关键词]白细胞介素9；Th9细胞；溃疡性结肠炎
[中图分类号] R574.62 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）06（c）-0019-03
[Abstract]Th9 cells are a new subset of CD4+T cells，which play a major biological effects by secreting IL-9.Th9 cells might be involved in pathogen immunity and immune-mediated disease.IL-9 is pleiotropic，which has the function of increasing the number of inflammatory cells and inflammatory mediators to promote inflammation.IL-9 not only participates in allergic diseases，anti-parasitic infection and adjustment of autoimmune disease，but also plays an important role in the development of ulcerative colitis.
[Key words]Interleukin-9；Th9 cells；Ulcerative colitis
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因尚不清晰的结肠和直肠的缓慢非特异性炎症性疾病。近期，免疫机制异常在UC发病机制中所起的效果越来越遭到重视[1-2]。IL-9是由新发现的Th9细胞（CD4+T细胞亚群）排泄的细胞因子，其在溃疡性结肠炎的发作开展中起关键效果，此已在相关结肠炎模型中得到证明[3]。因而，本文侧重论述IL-9及其首要来历的Th9细胞的生物学特性及其与溃疡性结肠炎的研讨现状，以期为溃疡性结肠炎的临床医治供给新方向。
1溃疡性结肠炎与细胞因子
溃疡性结肠炎为炎症性肠病的最常见方法，是一种病因未明的肠道缓慢非特异性炎性反响。在遗传易感个别中，反响过度的免疫系统与肠道微生物和环境要素一起导致继续的上皮损伤在UC的发病机制中起重要效果[4-6]。
研讨标明，促炎性T细胞及其排泄的细胞因子（cytokine，CK）在诱导和保持肠道炎症方面具有极为重要的效果[7]。细胞因子是指由机体的免疫细胞及非免疫细胞组成并排泄、能调理细胞功用的、具有广泛生物活性的小分子多肽。在免疫应对进程中，细胞因子对细胞间相互效果、细胞的成长和分解有重要调理效果。白细胞介素（interleukin，IL）是由多种细胞发作并效果于多种细胞的一类细胞因子，其在免疫细胞的老练、活化、增殖和免疫调理等一系列进程中均发挥重要效果，而且参加机体的多种生理及病理反响[8]。细胞因子依据在炎症反响中所起的效果，可分为两大类：①促炎性细胞因子，包含白介素宗族中的IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18及肿瘤坏死因子α（tumer necrosis factor-α，TNF-α）、干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ），它们对肠道发挥促炎症性效果；②抑炎性细胞因子，包含IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、IL-23、转化成长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），它们首要经过抗炎的方法发挥效果。研讨标明，某些细胞因子具有显着的促进炎症效果，使UC的病变加重；某些细胞因子具有按捺炎症的效果，使UC病变缓解；促炎性细胞因子与炎症按捺性细胞因子的平衡失调促进了黏膜炎症的发作，并使炎症缓慢化[5-6]。
2 Th9/IL-9
IL-9是肺和胃肠道重要的调理因子，在炎症与免疫按捺方面起重要效果。IL-9开始于1989年从鼠的辅佐T细胞中被发现[9]。在曩昔，IL-9一向被视为T细胞及肥大细胞强效的成长因子，其首要特征是在过敏性疾病和哮喘中起重要效果[10]。以往IL-9一向被认为是Th2细胞排泄的细胞因子，但新近研讨发现了一种新式的CD4+T细胞亚群——Th9细胞，其首要特点是能够排泄IL-9发挥相应生物学功用[3，11]。
CD4+T细胞分解成效应亚群首要受细胞因子和配体-受体相互效果的影响。这些环境要素可促进辅佐性T细胞亚群排泄特定的细胞因子，在免疫调理和炎症发面发挥效果[12]。Th9细胞的诱导需求极端杂乱的细胞微环境，而且多种细胞因子信号的一起效果对Th9细胞的构成也是非常重要的。Th9细胞的构成需求IL-4和TGF-β一起参加，这与其他类型的细胞构成进程具有显着的比照。TGF-β可独自经过诱导Foxp3促进Treg细胞的构成，而IL-4亦可独自诱导Th2细胞的构成，这杰出显现了Th9细胞诱导的杂乱性，说明Th9细胞与Th2和Treg细胞不同。与此一起，在对Th9细胞的调控因子深入研讨中亦发现，许多细胞因子和转录因子能够调控IL-9的表达。IL-9的转录由PU.1操控，PU.1直接结合IL-9发动子，构成一个杂乱结构并与组蛋白乙酰转移酶GCN5结合以诱导IL-9发动子活性。PU.1的异位表达可添加IL-9的发作，而在缺少PU.1的T细胞中IL-9的发作显着受损[7，13-14]。在某些情况下，IL-1、IL-33能够诱导IL-9的发作[12，15-16]，而IFN-γ、IL-23能够按捺IL-9的组成与排泄[17-18]；在体内缄默沉静IL-25可削减IL-9的发作及减轻IL-9介导的炎症反响[19]；IL-2或许经过下流信号STAT5途径促进T细胞发作IL-9[17-20]。由此可知，Th9细胞的发作需求多个信号的整合，而且杂乱的细胞因子微环境是发作IL-9所必需的。
3 IL-9与IL-9R
老练的IL-9是由144个氨基酸和一段18个氨基酸的信号肽组成的相对分子质量为14 kD的糖蛋白。人和小鼠的IL-9在核酸水平上及蛋白水平上的同源性分别为为69%、55%[21]。人类的IL-9基因坐落第5号染色体长臂上，而鼠的IL-9基因则坐落第13号染色体上。人和鼠的IL-9基因有着类似的基因构成，包含4个内含子和5个外显子。IL-9R是由一条α链（IL-9Rα）和一条γ链（γc）组成的红细胞生成素受体超宗族中的一员，其由522个氨基酸组成，含有11个外显子[22]。已有很多研讨证明IL-9R在肥大细胞、淋巴细胞亚群、巨噬细胞、外周血多形核中性粒细胞、树突状细胞、气道上皮细胞等中均有表达[23]。
IL-9经过与IL-9R结合而介导的信号转导依靠蛋白酪氨酸激酶/信号转导及转录激活蛋白（JAK/STAT）途径。详细而言，IL-9R的活化促进了JAK1和JAK3的交叉磷酸化，然后使STAT1、STAT3和STAT5活化。继之，STAT1和STAT5构成同型二聚体，STAT1和STAT3构成异源二聚体，二聚复合物易位到细胞核来发动一系列相关基因转录表达，然后发挥相应的生物学效果[24]。
4溃疡性结肠炎与IL-9/Th9
近期研讨发现，IL-9在溃疡性结肠炎的发作开展中起重要效果。
IL-9在炎症进程中可经过不同的紧密连接分子影响肠安排屏障的性质，使构成上皮细胞间紧密连接的结构性蛋白表达谱发作变化导致肠黏膜通透性添加，进而引起肠道菌群易位，扩展炎症反响，影响溃疡愈合[25-26]。
在重组活化基因-1（recombinant activated genes-1，RAG-1）缺点的小鼠结肠炎模型中发现，独自承受Th9细胞的小鼠体重减轻，并发作中等程度的结肠炎；当效应T细胞和Th9细胞协同转移至RAG-1缺点小鼠时，小鼠体重下降得更为显着，而且构成更为严峻的结肠炎。这说明Th9细胞参加了小鼠结肠炎的发病，Th9细胞可诱导小鼠结肠炎的发作，而且Th9细胞可促进效应T细胞诱导的结肠炎开展[3]。Nalleweg等[27]使用PCR技能检测溃疡性结肠炎患者结肠黏膜中IL-9 mRNA的表达，成果发现UC患者结肠黏膜中IL-9 mRNA水平较正常人很多表达，且与疾病严峻程度相关；研讨一起发现，UC患者中IRF4和PU.1的mRNA表达水平升高，且与炎症程度呈正相关，进一步说明PU.1和IRF4是调控T细胞排泄IL-9的重要转录因子。Gerlach等[28]使用RT-PCR技能相同检测到UC患者结肠黏膜IL-9 mRNA的高表达，Spi1mRNA（其编码PU.1）的表达及表达PU.1的细胞数目在UC患者活动期肠黏膜显着升高。经过免疫安排化学剖析，与对照组比较，UC活动期在肠黏膜中有更多的单核细胞表达IL-9，而且CD4+IL-9+ T细胞在肠黏膜中高表达；IL-9R和上皮细胞外表标志EpCAM双染显现，UC患者的许多肠上皮细胞表达IL-9R，这标明这些肠上皮细胞或许是IL-9的潜在靶向方针。Schulzke等[25]发现，UC患者中claudin-2蛋白（其可使肠黏膜屏障受损）和SOCS3 mRNA（其编码IL-9信号传导的调控子）表达较正常人很多表达，claudin-3和occludin表达削减，IL-9能够经过诱导SOCS3表达来按捺上皮细胞的增殖。
5结语与展望
Th9细胞的发现使人们对CD4+T细胞亚群在炎症性疾病中的效果有了新的知道，Th9细胞首要经过排泄IL-9发挥生物学效应。现在研讨标明，IL-9在溃疡性结肠炎发作与开展中起侧重要的效果，但其详细的效果机制尚不清晰，因而对IL-9及Th9细胞的深入研讨，将有助于说明溃疡性结肠炎的病理机制，而且按捺IL-9的发作及排泄或许是未来医治溃疡性结肠炎的一个新挑选。
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