酒精效果机制 酒精对心功能的影响及其相关机制研究进展
徐娟 曾力群
[摘要] 古往今来，喝酒是人们社会文化中不可或缺的一部分。喝酒对心功能及心血管体系的影响依据喝酒量的多少，有好坏之分。一方面，适量喝酒可改进心功能；另一方面，长时刻很多的喝酒对心血管体系有毒性效果，酒精对心脏的危害可导致酒精性心肌病。近年来，酒精对心功能的影响及相关机制遭到了广泛的重视。本文论述了酒精与心血管疾病之间的联系，对心功能影响的相关机制造一总述。
[要害词] 酒精；心脏；酒精性心肌病
[中图分类号] R541 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）01（c）-0015-04
[Abstract] From ancient to modern times， alcohol consumption has been an integral part of social culture in human beings.The consumption of ethanol can have both beneficial and detrimental effects on the function of the heart and cardiovascular system，depending on the amount consumed. moderate amounts of ethanol intake are associated with improvements in cardiac function. On the other hand， ethanol chronically consumed in large amounts acts as a toxin to the heart and vasculature.The cardiac injury produced by alcohol can progress to alcoholic cardiomyopathy.In recent years， the effects of alcohol on cardiac function and related mechanisms have been widely concerned.The purposes of this review are to outline the association between cardiovascular diseases and alcohol，focusing on the related pathophysiology of cardiac function effects of alcohol。
[Key words] Alcohol；Heart；Alcoholic cardiomyopathy
古往今来，喝酒是人类社会文化中不可或缺的一部分。2014年世界卫生安排发布，过量喝酒可导致酒精性心肌病，肝硬化，脑卒中，意外事故，肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤，占全球逝世原因的5.9%[1]，但也有很多研讨标明，有规则适量的喝酒可下降心血管疾病的发病率及逝世率，存在J或U形相关，因而，酒精之于心脏，就好比是一把双刃剑，正确认识酒精对心脏的效果及其相关机制至关重要。
1 适量喝酒的好处及其相关机制
据报道，少数或适量喝酒可下降心血管疾病如脑卒中、心肌梗死的发作率及逝世率，喝酒量与心血管疾病特别是冠心病呈J型或U形相关，即少数或适量的喝酒对心血管具有维护效果，很多喝酒者患心血管疾病相对危险添加，但关于喝酒时刻及剂量的划定现在尚存在争议。研讨显现，女人每天喝酒量为0.5～1 drink（1 drink=12 g乙醇量）时，能使总逝世率下降18%，而男性最大获益量为1～2 drink[2]。剖析标明，男性饮用31 g/d酒精，患缺血性心肌病的危险最低[3]。适量喝酒对动脉粥样硬化的维护机制或许与血液中HDL-C、脂联蛋白水平添加、血小板集合削减，抗氧化效果等有关[4]。
1.1 高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）
喝酒对心脏的维护效果最显着的体现为对血清中脂蛋白的影响，特别HDL水平改动。HDL是调理胆固醇代谢的要害因子，可将血液循环中游离胆固醇转运至肝脏，也可促进巨噬细胞内胆固醇搬运，阻挠其向泡沫细胞转化[6]。研讨发现，少数喝酒可影响载脂蛋白A1和载脂蛋白A2表达添加，引起HDL增高[5]，HDL还可结合血管壁上氧化的脂质，削减免疫细胞、炎症因子集合，然后起到抗氧化、抗炎效果，维护心脏的效果[6]。
1.2 脂联蛋白
脂联蛋白与多种心血管疾病有关，乃至成为了心血管疾病的猜测因子[7]。少数喝酒时，血清中脂联蛋白水平增高，能削减胰岛素受体酪氨酸磷酸化，添加胰岛素敏感性[8]。研讨中还发现，脂联蛋白对缺血再灌注危害具有维护效果，在内皮细胞内，脂联蛋白使一氧化氮组成添加，超氧化物发作削减，起到扩张血管的效果。血液循环中，脂联蛋白还可按捺血小板集合，下降巨噬细胞活性，削减泡沫细胞转化，然后起到抗动脉粥样硬化的效果[9]。
1.3 抗氧化效果
依据体内酒精含量的不同，其代谢机制也有不同。高浓度的酒精首要经微粒体乙醇氧化体系，细胞色素酶P450 2E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）代谢，如它的姓名相同，可发明一个氧化环境[10]；低浓度的酒精由乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）代谢，期间伴有NADH生成的削减，细胞内抗氧化才能增强。乙醛经乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）进一步代谢，细胞的抗氧化才能将持续增强[11]，此外，乙醇的终究代谢产品乙酸盐还可促进尿酸发作添加，按捺脂质氧化，因而，少数喝酒的抗氧化效果还或许与尿酸添加有关[12]。
1.4 抗血小板集合
内皮危害时，可影响血小板集合构成血凝块，然后起到止血的效果，但很多的血小板集合也可引起安排缺血和梗死[13]。心血管体系中，小剂量的乙醇可影响血小板功能及凝血因子水平，然后下降栓塞事情如心肌梗死、脑卒中的发作。血栓烷A2为血小板集合的潜在激活因子，小剂量的乙醇可按捺血栓烷A2构成，一起按捺血小板外表凝血酶诱导的P-挑选素表达，进一步阻挠其集合[14]。适量喝酒还可下降纤维蛋白原、Ⅶ因子和血管性血友病因子水平，按捺纤维蛋白分子构成血凝块，然后起到抗血栓的效果[15]。
2 很多喝酒与酒精性心肌病
虽然适量的喝酒对心血管体系有多种好处，但急、缓慢的很多喝酒对心血管体系有极大的坏处。酒精心肌病是由长时刻很多喝酒导致的特异性心肌疾病，临床特色为心腔扩展，心室射血分数下降。现在被遍及承受的是，喝酒量≥90 g/d，持续时刻超越 5年就有或许开展为酒精性心肌病，呈现心力衰竭的体现，若不能彻底戒酒， 4年逝世率高达50%[16]。酒精对心脏的损坏效果或许与肾素-血管严重素体系（renin-angiotensin aldosterone system，RAAS）振奋、心肌细胞肥厚、凋亡、间质纤维化及氧化应激等有关。
2.1 肾素-血管严重素体系
研讨发现，长时刻很多喝酒可经过激活RAAS体系危害心功能，该效果可被血管严重素Ⅱ受体彻底阻断[17]，其效果机制适当杂乱，其一为喝酒能使尿量添加，导致血容量削减，然后影响肾素开释。RAAS体系激活能引起水钠潴留，添加血容量及心脏前负荷[18]。血管严重素Ⅱ 1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1受体）广泛散布于心血管体系，是调理细胞肥厚、凋亡和纤维化的要害因子[17]。血管严重素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang Ⅱ）与AT1受体结合可导致NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）激活，发作氧自由基（reactiv eoxygen species，ROS），导致氧化应激[19]。此外，Ang Ⅱ可激活NF-κB通路促进炎症因子开释，可激活MAP激酶通路，排泄基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），促进细胞外基质重塑[19]，因而，缓慢酒精摄入可影响RAAS体系激活，直接引起水钠潴留和心脏前负荷添加，导致心肌细胞肥厚，重塑。
2.2 细胞肥厚
酒精心肌病的前期病理改动为心肌肥厚，特别是左室的心肌肥厚[20]。生理调理下，心室肥厚是一类适应性改动，病理性心肌肥厚则可导致心功能妨碍，常伴有间质纤维化。细胞内调理细胞肥厚的首要信号通路为丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）途径[21]。MAPK通路由细胞外信号调理激酶1/2 （extracellular-signal regulated kinase，ERK1/2），Jun激酶 （Jun-kinase，JNK），p38通路组成[22]。Akt通路经过激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可促进核糖体蛋白组成，然后诱导细胞肥厚发作[23]。酒精诱导的细胞肥厚首要经过PI3K/Akt通路使糖原组成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）失活，负向调理mTOR，促进核糖体蛋白组成，然后诱导细胞肥厚，一起缓慢喝酒还可添加细胞凋亡影响激酶1（apoptosis-stimulated kinase 1，ASK-1）磷酸化，导致MAPK通路中JNK磷酸化，促进细胞肥厚的发作[24]。
2.3 纤维化
酒精性心肌病的临床体现为弥漫性左室扩张和射血分数下降，扩张的心室，存在很多的间质纤维化，导致心室的顺应性减低，然后影响心功能。酒精可经过多种机制促进心肌纤维化，如RAAS体系的激活、氧化应激，都能使心脏成纤维细胞激活[25]。心脏成纤维细胞可排泄多种细胞外基质（extracellular matrix，ECM），包含纤维胶原蛋白Ⅰ型和Ⅲ型。研讨中发现，无论是体内仍是体外试验，酒精露出均可导致成纤维细胞的激活，并向心肌成纤维细胞转化[26]。很多喝酒时，氧化应激也有助于成纤维细胞的激活，导致胶原蛋白的表达排泄，促进纤维化[27]。酒精还可经过损坏MMPs和基质金属蛋白酶安排按捺物（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）动态平衡促进细胞纤维化[26]。MMPs和TIMPs的相对平衡由ECM的胶原蛋白决议，用酒精喂食小鼠2周发现，心肌安排TIMP-1，-3，-4水平显着添加，而MMPs没有显着改动，然后促进心肌纤维化，因而，心肌纤维化对酒精性心肌病的开展起到非常重要的效果。
2.4 细胞凋亡
细胞凋亡可导致心肌细胞数量的削减和心肌结构的改动。细胞凋亡受细胞内信号调理，经核质浓缩，核膜核仁裂解，DNA降解，终究构成凋亡小体[28]。很多喝酒时，肥壮细胞和巨噬细胞可开释肿瘤坏死因子α（TNF-α），激活心肌细胞内caspase-8，继而激活caspase-3和caspase-7，导致蛋白降解。线粒体内，酒精诱导的氧化应激可导致DNA危害，诱导细胞凋亡，该进程遭到Bax和Bcl调理，凋亡进程中，Bax担任在线粒体膜上构成小孔，线粒体色素酶C经此流出，征集凋亡蛋白激酶因子（apoptotic protease activating factor，APAF-1）导致凋亡小体的构成，然后激活caspase-9，再激活caspase-3和caspase-7。研讨标明，缓慢喝酒时，Bax和Bcl-2在心肌安排存在显着改动[29]，标明细胞凋亡，关于酒精性心肌病的发作发挥了重要效果。
2.5 氧化应激
氧化应激为自由基的发作超越了细胞的抗氧化才能，导致蛋白质、脂质、DNA氧化，引起细胞不可逆的危害[30]。酒精诱导的氧化应激贯穿于酒精性心肌病发病机制的多个环节，如细胞肥壮，细胞凋亡，纤维化[31]，正常情况下， ROS首要来历于电子传递链，病理状态下， ROS可来历于NADPH氧化酶，特别是NOX-2和NOX-4，此外，酒精诱导的线粒体功能妨碍，也能促进ROS发作添加。研讨还发现，缓慢酒精摄入可减低抗氧化酶谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase，GPx）含量[5]。细胞内首要的抗氧化体系遭到核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor，Nrf2）调理，Nrf 2可感知细胞内ROS改变，结合基因中相应的抗氧化反响元件，上调抗氧化反响酶表达，最新研讨标明，很多喝酒可按捺心肌细胞内Nrf2表达[5]。
3 小结
综上所述，酒精对心血管体系可所以有利或有害的，要害在于喝酒量的多少，少至中量的喝酒可下降大多数心血管疾病如心肌梗死，脑卒中，心力衰竭危险，其维护机制包含改进血脂，下降血栓构成，进步胰岛素敏感性等有关；另一方面，长时刻很多喝酒可导致酒精性心肌病。酒精性心肌病的发病机制是多要素的，其间氧化应激是导致心肌细胞危害和功能妨碍，成纤维化细胞活化和纤维化的首要要素。现在酒精性心肌病的医治方法适当有限，但AngⅡ信号和ALDH2可作为酒精性心肌病的防备和医治新的靶点，别的，CYP2E1作为酒精诱导的氧化应激来历，也可作为潜在的效果靶点，总归，现在对喝酒诱导的心肌危害相关机制依然知之甚少，有待进一步研讨。
[参考文献]
[1] Gowing LR，Ali RL，Allsop S，et al.Global statistics on addictive behaviours：2014 status report[J].Addiction，2015， 110（6）：904-919.
[2] Di Castelnuovo A，Costanzo S，Bagnardi V，et al.Alcohol dosing and total mortality in men and women：an updated meta-analysis of 34 prospective studies[J].Arch Intern Med，2006，166（22）：2437-2445.
[3] Roerecke M，Rehm J.The cardioprotective association of average alcohol consumption and ischaemic heart disease：a systematic review and meta-analysis[J].Addiction，2012， 107（7）：1246-1260.
[4] Walker RK，Cousins VM，Umoh NA，et al.The good，the bad，and the ugly with alcohol use and abuse on the heart[J].Alcohol Clin Exp Res，2013，37（8）：1253-1260.
[5] Brien SE，Ronksley PE，Turner BJ，et al.Effect of alcohol consumption on biological markers associated with risk of coronary heart disease：systematic review and meta-analysis of interventional studies[J].BMJ，2011，342：d636.
[6] Navab M，Reddy ST，Van Lenten BJ，et al.HDL and cardiovascular disease：atherogenic and atheroprotective mech-anisms[J].Nat Rev Cardiol，2011，8（4）：222-232.
[7] Zhu W，Cheng KK，Vanhoutte PM，et al.Vascular effects of adiponectin：molecular mechanisms and potential therapeutic intervention[J].Clin Sci，2008，114（5）：361-374.
[8] Tian C，Jin X，Ye X，et al.Long term intake of 0.1% ethanol decreases serum adiponectin by suppressing PPARγ expression via p38 MAPK pathway[J].Food Chem Toxicol，2014，65：329-334.
[9] Lee S，Kwak HB.Role of adiponectin in metabolic and cardiovascular disease[J].J Exerc Rehabil，2014，10（2）：54-59.
[10] Zhang RH，Gao JY，Guo HT，et al.Inhibition of CYP2E1 attenuates chronic alcohol intake-induced myocardial contractile dysfunction and apoptosis[J].Biochim Biophys Acta，2013，1832（1）：128-141.
[11] Zhang Y，Ren J.ALDH2 in alcoholic heart diseases：molecular mechanism and clinical implications[J].Pharmacol Ther，2011，132（1）：86-95.
[12] Alatalo PI，Koivisto HM，Hietala JP，et al.Gender-dependent impacts of body mass index and moderate alcohol consumption on serum uric acid—an index of oxidant stress status？[J].Free Radic Biol Med，2009，46（8）：1233-1238.
[13] ZS Kaplan，SP Jackson.The role of platelets in atherothr-ombosis[J].Hematology，2011，2011（4）：51-61.
[14] Nanji AA，Liong EC，Xiao J，et al.Thromboxane inhibitors attenuate inflammatory and fibrotic changes in rat liver despite continued ethanol administrations[J].Alcohol Clin Exp Res，2013，37（1）：31-39.
[15] Levy JH，Welsby I，Goodnough LT.Fibrinogen as a therapeutic target for bleeding：a review of critical levels and replacement therapy[J].Transfusion，2014，54（5）：1389-1405.
[16] George A，Figueredo VM.Alcoholic cardiomyopathy：a review[J].J Card Fail，2011，17（10）：844-849.
[17] Tan Y，Li X，Prabhu SD，et al.Angiotensin Ⅱ plays a critical role in alcohol-induced cardiac nitrative damage，cell death，remodeling，and cardiomyopathy in a protein kinase C/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-dependent manner[J].J Am Coll Cardiol，2012，59（16）：1477-1486.
[18] Shearer F，Lang CC，Struthers AD.Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors in heart failure[J].Clin Pharmacol Ther，2013，94（4）：459-467.
[19] Rosenbaugh EG，Savalia KK，Manickam DS，et al.Antioxidant-based therapies for angiotensin Ⅱ-associated cardiovascular diseases[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2013，304（11）：R917-R928.
[20] Hajnóczky G，Buzas CJ，Pacher P，et al.Alcohol and mitochondria in cardiac apoptosis：mechanisms and visualization[J].Alcohol Clin Exp Res，2005，29（5）：693-701.
[21] Li R，Zheng W，Pi R，et al.Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-α prevents glycogen synthase 3β phosphorylation and inhibits cardiac hypertrophy[J].FEBS Lett，2007，581（17）：3311-3316.
[22] Son Y，Kim S，Chung HT，et al.Reactive oxygen species in the activation of MAP kinases[J].Methods Enzymol，2013，528：27-48.
[23] Aoyagi T，Matsui T.Phosphoinositide-3 kinase signaling in cardiac hypertrophy and heart failure[J].Curr Pharm Des，2011，17（18）：1818-1824.
[24] Doser TA，Turdi S，Thomas DP，et al.Transgenic overexpression of aldehyde dehydrogenase-2 rescues chronic alcohol intake-induced myocardial hypertrophy and contractile dysfunction[J].Circulation，2009，119（14）：1941-1949.
[25] Shahbaz AU，Sun Y，Bhattacharya SK，et al.Fibrosis in hypertensive heart disease：molecular pathways and cardioprotective strategies[J].J Hypertens，2010，28（Suppl 1）：S25-S32.
[26] Law BA，Carver WE.Activation of cardiac fibroblasts by ethanol is blocked by TGF-β inhibition[J].Alcohol Clin Exp Res，2013，37（8）：1286-1294.
[27] Ojeda ML，Barrero MJ，Nogales F，et al.Oxidative effects of chronic ethanol consumption on the functions of heart and kidney：folic acid supplementation[J].Alcohol Alcohol，2012，47（4）：404-412.
[28] Orogo AM，Gustafsson AB.Cell death in the myocardium：my heart won't go on[J].IUBMB Life，2013，65（8）：651-656.
[29] Jing L，Jin C，Li S，et al.Chronic alcohol intake-induced oxidative stress and apoptosis：role of CYP2E1 and calpain-1 in alcoholic cardiomyopathy[J].Mol Cell Biochem，2012，359（1-2）：283-292.
[30] Tsutsui H，Kinugawa S，Matsushima S.Oxidative stress and heart failure[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011， 301（6）：H2181-H2190.
[31] Burgoyne J R，Mongue-Din H，Eaton P，et al.Redox signaling in cardiac physiology and pathology[J].Circ Res，2012，111（8）：1091-1106.
（收稿日期：2015-10-12 本文修改：顾雪菲）