中药肾毒性的研究进展 麻醉药对发育中大脑神经毒性的研究进展
肖华平 杨小敏
[摘要]麻醉药物对发育中大脑的神经毒性备受注重，现在暂无有用依据阐明动物试验成果与临床有相关性，但已有数据显现露出于某些麻醉药后可引起时刻短性的神经功用受损，然后影响大脑的发育。本文从麻醉药神经毒性机制、动物试验、临床研讨、现在研讨争辩问题进行论述，建議不要在大脑发育期承受手术，儿科麻醉中尽量防止运用多种麻醉药。
[关键词]麻醉药；发育中大脑；神经毒性
[中图分类号] R971+.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）12（b）-0023-04
[Abstract]Anesthetic-induced neurotoxicity in developing brains has attracted extensive attention.There is no evidence that the results of animal experiments are relevant to the clinic，but researches data have shown that transient impairment of nerve function can be caused by exposure to certain anesthetics，which can affect the development of the brain.In this paper，the neurotoxicity mechanism，animal experiment，clinical research and current debate on anesthetics are discussed.It is advised not to undergo surgery during brain development.Multiple anesthetics should be avoided in pediatric anesthesia.
[Key words]Anesthetic；Developing brain；Neurotoxicity
既往以为全身麻醉药物对中枢神经体系的效果是可逆的，麻醉药物代谢完之后中枢神经体系即可康复到初始状况且无毒副效果，可是这种观念越来越遭到质疑。许多文献指出多种全身麻醉药物对大脑，特别对发育中大脑具有神经毒性，引起神经细胞凋亡、搅扰神经突触成长，然后影响成年后学习认知功用[1]，这些研讨已取得业界极大注重。可是，现在麻醉药物对婴儿神经体系发育及行为认知的影响尚不清楚，仍无有用的依据阐明动物试验成果与临床有相关性[2]。本文从麻醉药神经毒性机制、相关的动物试验及临床研讨以及现在研讨争辩问题进行论述。
1麻醉药物对发育中大脑神经毒性的或许机制
麻醉药物对神经体系的影响与大脑发育阶段有关，在神经体系快速发育期最简单遭到危害。神经体系发育高峰期因物种而异，人类的大脑快速发育期为从怀孕第3个月到产后第3年，而小型啮齿动物的发育高峰期为出世后1～2周，发育高峰点为出世后第7天（即重生大鼠的“P7”）[3]。在这个阶段运用静脉全身麻醉药物或许吸入麻醉药会搅扰大脑发育的一个或许几个进程，影响细胞的存活和成年后的学习才能。
现在临床中常用的全身麻醉药物虽然化学结构不尽相同，但其效果机制根本挨近，都是效果于N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受体）和γ-氨基丁酸受体（GABA受体）然后改动突触信号传导来发挥效果，而这些受体与大脑发育密切相关。NMDA受体广泛散布于中枢神经体系，参加大脑的回忆学习功用、神经体系发育以及急性中枢神经体系病变的病理进程。麻醉药按捺NMDA受体后，可使NMDA受体的NRI亚基表达上调，然后使NMDA受体活性添加，细胞内氨基酸的毒性效果增强，细胞内钙离子在生理浓度下即可发作神经毒性效果[4]。在老练大脑，神经递质γ-氨基丁酸效果于GABAA受体，引起Cl离子内流，发作膜超极化，按捺神经元振奋，相反，在未老练大脑，γ-氨基丁酸效果于GABAA受体，引起Cl离子外流，发作膜去极化，敞开电压依靠L-钙离子，添加细胞内钙离子浓度，升高的钙离子将影响大脑发育中神经细胞老练和突触发作。因而，在大脑发育阶段，搅扰钙的内环境安稳，比方阻断谷氨酸神经递质或许激活GABAA受体，都或许发作神经毒性。
2动物研讨
在19世纪曾经，全身麻醉药对神经体系功用及结构的影响开端遭到注重。体表里试验都显现，运用GABAA受体激动剂或许NMDA受体拮抗剂可影响中枢传导体系，添加神经细胞逝世[5]。研讨显现，重生鼠露出于现在临床上常用的麻醉和冷静药会当即引起神经细胞逝世[6]，特别是露出于咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮、氯胺酮、异丙酚、苯巴比妥、水合氯醛、笑气、氟烷、恩氟烷、异氟醚、七氟醚可引起神经退变以及神经功用减退[7]。神经退变的严峻程度与露出剂量和时长有关，而且复合麻醉后会加剧这一现象[8]。Vutskits等[9]报导，在神经细胞培养中运用氯胺酮或许异丙酚会搅扰突触构成，导致神经树突数量削减；在重生鼠、猪、猕猴等动物试验发现运用麻醉药会导致神经凋亡、神经发育受损、学习回忆妨碍；孕鼠露出于亚剂量氟烷会使子代神经突触发育推迟和行为反常。可是，也有研讨报导麻醉药物比方咪达唑仑、氯胺酮、硫喷妥钠、异丙酚、笑气、异氟烷、七氟烷并无神经毒性[10]，乃至有研讨发现出世前露出于异氟醚可削减神经退变而且增强成年后神经功用[11]。也有研讨显现，即便引起严峻的神经退变也不会引起成年后学习回忆功用减退[12]。
3临床研讨
虽然动物研讨已证明麻醉药对发育中大脑会发作显着的危害，但对人是否会发作继续功用危害尚不清楚。麻醉药物引起神经细胞逝世的模型在发育中动物很简单仿制，可是在临床患者研讨中存在许多困难。首要，随机对照研讨较难在临床上施行；其次，绝大部分情况下无法对小儿大脑行安排病理学查看，一起短少牢靠的神经元凋亡的血清学标志；最终，现在短少灵敏的印象学技能来查看神经细胞的凋亡，即便有这项技能，在查看的进程中运用麻醉药冷静也将搅扰试验成果。虽然现在短少对重生儿或许婴儿承受麻醉后的神经发育结构的相关研讨，但已有露出于麻醉药物后引起时刻短性的神经功用受损的报导。一项针对早产儿的群组研讨发现出世后是否承受手术医治与后期的残疾有关，患有动脉导管未闭的早产婴儿手术医治后神经功用预后比药物医治组更差。Hintz等[13]在对坏死性肠炎的早产婴儿医治中也得到相同的成果，Listed等[14]的研讨也显现，行腹股沟修补术早产婴儿的感觉功用比未行手术婴儿更差，这些研讨都指出承受麻醉或许影响神经功用预后。可是该假说的提出需求排外许多搅扰要素，首要，需求手术的患病婴儿术前的逝世率和并发症就高，其病变自身或许是预后差的真实原因；别的，现在难以清晰区别麻醉和手术对神经体系的影响，例如在晚年患者中，外科伤口引起的免疫应对也会引起术后的神经认知功用改动。值得注意的是，在早产婴儿中，输入过高浓度的氧气也或许是神经毒性发作的原因。endprint
Dimaggio等[15]在一项针对学习才能缺失患者的大样本研讨中发现，3岁以下承受过麻醉的患者需求更多的药物医治。Kalkman等[16]则发现，前期承受过麻醉药的儿童学习妨碍发作率更高，并指出长时刻露出于麻醉药会添加学习妨碍的危险。虽然有报导指出剖宫产手术时刻短触摸全身麻醉药关于子代的认知发育并无影响[17]，但有研讨以为挑选全身麻醉剖宫产出世的小孩比挑选区域麻醉出世的小孩学习才能缺失危险更大。一项临床回忆性研讨查询了单卵双胞胎3岁前或许3～12岁运用麻醉药与认知功用危害之间的联系，成果发现3岁前承受麻醉的小孩比较对照组学习才能下降，认知问题危险添加。还有文献报导，2岁以下屡次承受手术麻醉学习妨碍的份额是正常儿童的2倍[18]；承受过2次或2次以上手术麻醉的儿童成年时更易呈现注意力缺点或许多动症[19]。也有报导指出，1岁以内承受单次疝气手术麻醉，成年后的学习成绩与对照组比较并无不同[20]。上述研讨成果不一致或许是点评机遇、手术品种和点评目标不同所形成的。
最近2个流行病学研讨注重了在生命前期阅历手术和麻醉后神经功用与长时刻发育的联系。在对纽约州医疗支撑方案数据库的一项回归性研讨发现，3岁前行腹股沟修补手术的2 290 000名儿童中发育与行为异常发作率是对照组5000名儿童的2倍[21]。在针对美国明尼苏达州1976～1982年出世的5000名儿童的回归性研讨显现，4岁前阅历2次以上手术麻醉的小孩学习妨碍发作率是未阅历麻醉或许阅历1次麻醉小孩的2倍。麻醉药物的神经毒性需引起满足注重，可是需求进一步研讨在外手术、围术期痛苦、术后炎症因子以及疾病自身对神经体系发育的影响，需求规划更好的临床研讨去探究神经功用减退的机制及其与临床的相关性。
4现在研讨争辩的问题
4.1麻醉剂量与神经细胞毒性
许多文献以为只要长时刻而且大剂量触摸麻醉药才会导致发育中大脑危害，如Lkonomidou的研讨显现重复运用20 mg/kg氯胺酮才导致重生鼠脑神经细胞危害，可是Young等[22]则以为单次输注氯胺酮20 mg/kg就可诱发重生幼鼠神经元凋亡，远低于重生幼鼠正常麻醉剂量（80 mg/kg），因而临床亚剂量的麻醉药就可以引起发育中大脑危害。相似的如异丙酚和咪达唑仑诱发重生大鼠神经元凋亡的剂量都低于临床麻醉剂量。有研讨报导，当重生大鼠运用挥发性麻醉药异氟醚浓度和时刻分别为2.00% 1 h、1.50% 2 h、0.75% 4 h，均可诱发神经细胞凋亡[23]。异氟醚在婴儿临床常用剂量乃至更低浓度都将发作神经毒性，因而麻醉药物神经毒性与麻醉剂量尚不清晰。
4.2动物试验数据与临床相关性
麻醉药引起神经退变及神经发育危害在动物试验中已得到证明，而相关的临床研讨还存在许多应战。①动物试验条件与临床上重生儿手术麻醉不一样。小型啮齿类动物的麻醉办理与儿科麻醉办理有许多不同，包含气道办理、生理目标监测、麻醉剂量及继续时刻。儿科麻醉一般有杰出的气道办理及继续的生理目标监测，而动物研讨中因为短少有用的气道操控和内环境监测，因而带来更多不可控要素，逝世率显着添加。②儿科麻醉随同外科手术，而动物研讨则一般只是承受麻醉。最近有研讨报导痛苦影响比单纯露出于氯胺酮可引起更广泛的神经退变，而氯胺酮冷静可改进痛苦引起的细胞逝世。③部分动物试验中运用的麻醉剂量高于临床常用剂量，而且小动物比较人类一般需求更高的麻醉剂量。最近的动物试验显现神经退变发作依靠于麻醉剂量与继续时刻。在一些啮齿类动物试验中，异丙酚与氯胺酮的运用剂量是临床上运用的100倍，血浆浓度也远远高于临床。运用高浓度氯胺酮可形成试验动物长时刻的认知功用妨碍，而运用临床常用剂量的氯胺酮则不引起细胞逝世。④动物与人类神经发育的时期不同，而且人类对神经元的凋亡具有必定耐受性，然后或许不影响神经体系的发育。⑤在动物试验中观察到的神经功用受损，比方学习回忆、空间探究才能减退与人没有清晰的联系。综上所述，不宜把动物试验研讨成果直接应用于临床儿科麻醉。
4.3神经毒性的医治
乙醇既是γ-氨基丁酸激动剂也是N-甲基-D-天（门）冬氨酸拮抗剂，经过按捺ERK磷酸化然后引起发育中大脑广泛神经退变。Zhong等[24]报导，单次打针6 mmol/kg锂能影响ERK磷酸化然后按捺乙醇引起的神经凋亡。Straiko的研讨相同显现，出世后5 d C57BL6幼鼠打针40 mg/kg氯胺酮或许50 mg/kg异丙酚可引起大脑神经凋亡，而锂能影响ERK磷酸化，然后改进神经细胞凋亡。在异氟醚以及氯醛引起发育中大脑神经凋亡模型中，锂也相同发挥维护效果[25]，这些研讨未显现锂对麻醉药引起的凋亡具有维护效果，也暗示氯胺酮、异丙酚、异氟醚、乙醇引起的神经毒性或许具有相同的凋亡机制。别的有报导显现，运用褪黑激素后，异氟醚、笑气、咪达唑仑复合麻醉引起细胞凋亡数显着削减，并与剂量成正比。重生鼠露出0.75%异氟醚6 h诱导细胞凋亡，而氙能起维护效果[26]。右旋美托咪啶也能缓解异氟醚引起的凋亡。
5总结
多项动物研讨显现，多种麻醉药物具有神经毒性，露出于某些麻醉药后可引起时刻短性的神经功用受损，并影响大脑发育。虽然现在暂无依据阐明动物试验成果与临床的相关性，仍应防止在大脑发育期承受手术麻醉，在儿科麻醉中盡量防止运用多种麻醉药。关于麻醉药物的神经毒性需求愈加深化的根底研讨以及牢靠的临床研讨，应进步对麻醉药物的知道，尽量发挥麻醉药的医治效果而下降毒性副效果。
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（收稿日期：2017-07-18 本文編辑：祁海文）endprint