机体变老的生物学调控机制 变老的分子调控机制及中药的干涉效果
刘不悔 顾一煌 涂玥 何伟明 吴薇 刘莹露 万子玥 万毅刚����
[摘要]变老（aging）是生物體安排、器官以及细胞功用随时刻而逐步损失的渐进进程。有关变老分子机制的学说包含经典的“端粒（telomere）学说”、“氧自由基（oxygen radical）学说”、“非酶糖基化（nonenzymatic glycosylation）学说”等，还有新近提出的“DNA甲基化（DNA methylation）学说”、“线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）学说”、“自噬（autophagy）学说”等。最新的研讨标明，自噬是造血干细胞对立变老的一种有用办法。近年来，依据变老的分子调控机制而发现了一些很有出路的抗变老药物，如烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide，NMN）和抗变老肽——FOXO4DRI。此外，在植物提取物领域中也有许多新发现，其间，以姜黄素（curcumin）、白藜芦醇（resveratrol）为代表的中药提取物以及一些单味中药、经典的中药复方能够在体表里干涉人类变老的分子调控机制而发挥必定的抗变老效果。总归，依据变老分子调控机制而研发或开掘抗变老药物，尤其是天然药物，这是抗变老研讨领域的首要发展方向之一。
[要害词]变老；中药；抗变老；分子机制；自噬
Molecular regulative mechanisms of aging and interventional
effects of Chinese herbal medicine
LIU Buhui1， GU Yihuang2， TU Yue2*， HE Weiming1*，
WU Wei3， LIU Yinglu3， WAN Ziyue4， WAN Yigang5
（1. Department of Nephrology， The Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210029， China；
2. Department of Traditional Chinese Medicine Health Preservation， Second Clinic Medical School，
Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；
3. Department of Traditional Chinese Medicine， Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Chinese Medicine and Western Medicine，
Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210008， China；
4. Department of Social Work， Meiji Gakuin University， Tokyo 1088636， Japan；
5. Department of Traditional Chinese Medicine， Nanjing Drum Tower Hospital， The Affiliated Hospital of Nanjing
University Medical School， Nanjing 210008， China）
[Abstract]Aging is a gradual process during the loss of functions in cells，organs and tissues by time The molecular mechanisms of agingrelated theories include the classical ones such as telomere，oxygen radical and nonenzymatic glycosylation，as well as the newly proposed ones such as DNA methylation，mitochondrial DNA （mtDNA）and autophagy The latest study showed the antiaging effect of autophagy in hematopoietic stem cells In recent years，based on the molecular regulative mechanisms of aging，a number of the promising antiaging drugs have been found，including nicotinamide mononucleotide（NMN）and FOXO4DRI，a peptide of antiaging In addition，there are many new discoveries in the field of plant extracts，in which，the extracts from Chinese herbal medicine（CHM），some single CHMs and the classical prescriptions of CHM，represented by curcumin and resveratrol，have the partial antiaging effects by regulating the molecular mechanisms of aging both in vivo and in vitro In brief，developing or exploring antiaging drugs，especially the natural drugs，is one of the main development directions in the field of antiaging research in the basis of the molecular regulative mechanisms of aging.endprint
[Key words]aging； Chinese herbal medicine； antiaging； molecular mechanism； autophagy
现在，跟着全球人口的不断添加，人口老龄化已经成为严峻的社会问题，因而，在当今的人类日子和科学研讨中，“变老（aging）和抗变老（antiaging）”是各个研讨领域重视的热门和焦点[13]。变老是生物体安排、器官以及细胞功用随时刻而逐步损失的渐进进程。纵观近一个世纪的变老和抗变老研讨进程，期间，发作了许多有关变老分子机制的学说（或假说），其间，包含经典的“端粒学说”、“氧自由基学说”、“非酶糖基化学说”等，还有新近提出的“DNA甲基化学说”、“线粒体DNA学说”、“自噬学说”等（图1）[4]。近年来，跟着细胞、分子生物学试验技能的不断前进，关于变老的分子調控机制，取得了较为深入的知道[56]。2017年的最新研讨标明，胞内甲基转移酶SETD8酶能够有用地调理人胚肺成纤维细胞的变老进程[7]；经过无义介导的mRNA降解而进行RNA质量操控能够显着延伸秀丽隐杆线虫的寿数[8]。更为重要的是，国外学者依据变老的相关分子机制而发现了一些很有出路的抗变老药物。例如，美国Harvard大学医学院的闻名学者Sinclair教授团队发现了改进 DNA 修正的革命性抗变老药物——烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide，NMN），其效果机制与sirtuins（SIRT17）激活有关[1]；荷兰Erasmus大学医学中心Baar等报导[2]，“抗变老肽——FOXO4DRI”能挑选性地找到并炸毁变老细胞，其机制是阻断了变老相关蛋白FOXO4与P53之间的相互效果。无疑，这些效果使抗变老化学药物的研发成为了或许。此外，在植物提取物领域也有许多新发现。以姜黄素（curcumin）[911]、白藜芦醇（resveratrol）[1213]为代表，国表里学者在中药提取物、单味中药以及经典的中药复方中找到了一些延年益寿的药物，这些“天然药物”能够在体表里干涉人类变老的分子调控机制而发挥必定的抗变老效果。
1端粒学说与变老以及中药的干涉效果
1938年，英国Edinburgh大学Muller首要发现了端粒（telomere）。它是坐落染色体结尾的DNA蛋白质复合体，由端粒DNA序列和端粒蛋白构成，其功用是操控细胞割裂周期而保持染色体的完整性[14]。端粒本身也有寿数，细胞每割裂一次，端粒就缩短一次，当端粒不能再缩短时，细胞就无法继续割裂而逝世[15]。端粒酶（telomerase）是一种由催化蛋白和RNA模板组成的酶，可组成染色体结尾的DNA，
决议端粒的长度[16]。研讨标明，端粒缩短和端粒酶活性低下是导致变老的首要驱动要素之一[17]。2017年，美国斯克里普斯研讨所的学者发现了一种不同于端粒酶的新式蛋白质——端粒锌指相关蛋白（telomeric zinc fingerassociated protein，TZAP），它也能够结合在染色体结尾而决议端粒的长度，与变老的发作密切相关[18]。
端粒学说相关的抗变老中药包含锁阳、当归以及由人参、何首乌等中药组成的中药复方制剂。马丽杰等调查锁阳提取物——锁阳多糖（Cynomorium songaricum polysaccharide，CSP）对晚年小鼠血液和脑安排端粒长度的影响。作者每天给昆明小鼠腹腔打针D半乳糖（500 mg·kg-1）树立变老模型，以不同剂量CSP（20，40，80 mg·kg-1）灌胃，干涉56 d后，选用实时荧光定量PCR测定模型鼠外周血端粒的均匀长度；成果显现，高剂量CSP组（80 mg·kg-1）小鼠外周血T（telomeres）/S（single copy gene）比值显着高于模型组，此外，高、中、低剂量CSP组小鼠脑安排中T/S值也显着高于模型组；作者估测，CSP在体内能够延伸变老模型鼠外周血和脑安排端粒长度，推迟变老[19]。Zhang等为了讨论当归提取物——当归多糖（Angelica sinensis polysaccharide，ASP）调控造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）变老的潜在机制而在体内调查HSCs端粒长度、端粒酶活性以及变老相关的P53蛋白表达的改动状况。作者将C57BL/6J小鼠随机分为青年组、晚年组和药物干涉组；晚年组小鼠经过X射线照耀而树立小鼠HSCs变老模型，药物干涉组小鼠在X线照耀期间经灌胃给予ASP（200 mg·kg-1），青年组小鼠经灌胃给予生理盐水；成果显现，与青年组比较，晚年组小鼠G1期HSCs细胞份额显着添加，β半乳糖苷酶染色阳性细胞率和P53蛋白表达水平显着增高，端粒长度和端粒酶活性下降；与晚年组小鼠比较，药物干涉组G1期HSCs细胞份额下降，P53蛋白表达水平下调，端粒长度和端粒酶活性添加。作者估测，ASP能够拮抗X射线诱导的HSCs变老，其效果是经过延伸端粒长度，添加端粒酶活性，下调P53蛋白表达水平而完成的[20]。此外，Yu等报导[21]，由人参、何首乌、杏仁、青皮、厚朴、乳香等中药组成的天升元口服液1不只能够增强正常外周血单核细胞和CD34+造血干细胞端粒酶的活性，而且，能够下降前髓细胞性白血病细胞系HL60细胞端粒酶的活性，其效果呈剂量依靠性；经β半乳糖苷酶染色证明，天升元口服液1调理端粒酶活性的效果与其拮抗细胞变老密切相关。
2氧自由基学说与变老以及中药的干涉效果
在氧化损害进程中，自由基的不完全复原能够发作多种活性氧（reactive oxygen species，ROS），包含过氧化氢（H2O2）、阴离子自由基超氧化物、羟基自由基以及线粒体中的电子传递链等[22]。在机体许多非吞噬细胞中，有一系列烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶催化亚基gp91phox的同源物，统称为非吞噬细胞NADPH 氧化酶（nonphagocytelike NADPH oxidase，Nox）蛋白宗族。Nox和5脂氧合酶是细胞中ROS的首要来历，ROS经过降解不饱和脂质而构成丙二醛（malondialdehyde，MDA），它作为生物体内氧化损害的标志物，其含量随细胞变老而继续添加[23]。依据这些知道，早在1956年，Harman等依据射线损害存在氧自由基（oxygen radical）添加的现象而提出变老的氧自由基假说[24]。可是，因为临床上缺少清晰的抗氧化而推迟变老的依据，这一假说至今也没有得到公认。晚近的研讨标明，生物体内源性抗氧化体系的公共底物——NADPH氧化酶是抗氧化反响中起要害效果的分子，而葡萄糖6磷酸脱氢酶（glucose6phosphate dehydrogenase，G6PD）是细胞内组成NADPH氧化酶的要害酶。现在，能够使用转基因手法促进小鼠在体内很多表达G6PD，前进细胞内NADPH氧化酶含量，然后，增强细胞的天然抗氧化损害才能，推迟变老[25]。国表里学者以为，这项研讨有力地支撑了上述的氧自由基变老学说。一般来说，抗氧化剂可经过按捺ROS的发作，或许铲除已发作的ROS来发挥抗氧化效果，可是，大多数具有抗氧化效果的物质在浓度或条件改动后会诱发促氧化反响。endprint
氧自由基学说相关的抗变老中药包含枸杞子和闻名经方六味地黄丸。Qi等调查枸杞子提取物——枸杞多糖（Lycium barbarum polysaccharides，LBPs）对氧化损害诱导人类晶状体上皮细胞变老与凋亡的影响。作者用200 μmol·L-1H2O2影响SRA01/04细胞（人晶状体上皮细胞系），然后，将这些细胞随机分为对照组与干涉组，干涉组给予LBPs处理；成果标明，LBPs不只能显着下降H2O2诱导的细胞凋亡、ROS累积、线粒体膜电位丢掉以及MDA含量，还能改进H2O2诱导的Bcl2和Bax蛋白表达水平，而且，前进抗氧化酶的活性。此外，LBPs还能推迟H2O2诱导的细胞变老[26]。Tseng等研讨六味地黄丸对帕金森（Parkinson′s disease，PD）神經元退行性病变和凋亡的影响。作者用100 μmol·L-11甲基4苯基吡啶（1methyl4phenylpyridinium，MPP+）干涉原代中脑神经元48 h而诱导其发作退行性病变，然后，将神经元分为对照组和干涉组，用不同剂量的六味地黄丸水煎液（001，01，1，10 mg·L-1）预处理干涉组神经元1 h；成果显现，六味地黄丸水煎液不只能削减MPP+诱导的ROS发作，上调NADPH氧化酶的表达，增强神经元的抗氧化才能，还能前进线粒体膜电位，调理凋亡相关蛋白Bcl2，Bax，细胞色素C和cleavedcaspase3的表达。作者以为，六味地黄丸在体外能够改进PD神经元退行性病变[27]。
3非酶糖基化学说与变老以及中药的干涉效果
非酶糖基化（nonenzymatic glycosylation，NEG）是以复原糖和生物大分子（蛋白质、脂质、核酸）为中心反响物的一类生化反响，不需要酶催化，最终会构成晚期糖基化终产品（advanced glycation endproducts，AGEs）[28]。研讨标明，AGEs可与生物大分子结合而构成脂褐质（晚年斑），还可与胶原弹力蛋白等结合而使富含结缔安排的皮肤、肌腱和血管失掉弹性，呈现老化[29]。此外，AGEs在体内经过其受体（receptor of AGE，RAGE）依靠途径影响NADPH氧化酶和其他的胞内信号转导通路，促进氧自由基生成，加快变老[30]。
非酶糖基化学说相关的抗变老中药包含红景天以及由人参、三七、川芎等组成的中药复方制剂。Mao等调查红景天提取物——红景天苷（salidroside）对D半乳糖诱导的小鼠变老模型的按捺效果。作者选用5月龄C57BL/6J小鼠，随机分为4组（对照组、D半乳糖组、D半乳糖联合红景天苷组以及红景天苷组），经药物干涉8周后，其成果显现，关于D半乳糖诱导的变老模型鼠，红景天苷能够有用地按捺血清AGEs含量，反转神经体系的变老性改动，增强淋巴细胞的有丝割裂，前进白细胞介素2（interleukin，IL2）水平；此外，红景天苷还能显着下调变老模型鼠大脑皮质中胶质纤维酸性蛋白、神经养分因子3蛋白表达水平。作者以为，红景天苷在体内能够按捺AGEs而拮抗D半乳糖诱导的神经体系变老[31]。雷燕等讨论晚年小鼠的血管老化特征以及人参、三七和川芎提取物的联合干涉效果。作者挑选天然变老模型鼠，用维生素E和不同剂量的中药混合提取物进行干涉；成果显现，关于天然变老模型鼠，高、中、低剂量的中药混合提取物均能削减血管安排中AGEs和ROS的含量，而高剂量中药混合提取物能显着减轻血管内皮细胞平和滑肌细胞的增殖，下降血管安排中胶原纤维的含量，改进血管老化[32]。
4DNA甲基化与变老以及中药的干涉效果
所谓DNA甲基化（DNA methylation）就是指在DNA甲基化转移酶（DNA methyltransferase，Dnmt）的效果下将甲基挑选性地添加到胞嘧啶上而构成5甲基胞嘧啶（5methylcytosine，5mC）的进程[33]。研讨标明，在变老细胞中，5mC总含量下降，这种去甲基化有或许引起染色体的不稳定和重排，而且，使细胞呈现变老表型[34]。因而，DNA甲基化被以为是细胞变老的首要特征之一。Hannum等搜集年纪在19～101岁的656位健康人的血液样本而检测其DNA甲基化标志；成果显现，健康人群的DNA甲基化会随年纪添加而发作改动，一起，还会遭到性别和基因组遗传变异的影响，DNA甲基化能够显现不同个别变老的快慢程度和不同器官的老化速度[35]。
DNA甲基化学说相关的抗变老中药包含闻名经方左归丸和人参汤。龚张斌等选用90只正常大鼠，树立天然变老模型，调查左归丸对模型鼠变老以及外周血T细胞DNA甲基化的影响。作者将模型鼠随机分为青年对照组、晚年对照组以及晚年左归组（各30只），从各组大鼠外周血中提取CD4+细胞，并承受抗CD3抗体和抗CD28抗体的一起干涉（24 h），检测IL2 核酸（mRNA）表达水平、DNA甲基转移酶水平以及IL2基因发动子区G位点甲基化水平；成果显现，左归丸有推迟晚年大鼠外周血CD4+细胞变老的效果，其机制与增强CD4+细胞活性，下降DNA甲基转移酶水平，按捺IL2基因SET1区域甲基化水平有关[36]。陈比特等调查人参汤联合茶多酚（绿茶提取物）的抗变老效果。作者首要用茶多酚联合人参汤干涉晚年小鼠，而且，别离与青年小鼠和承受安慰剂的晚年小鼠做对照；其次，检测各组小鼠肝细胞DNA甲基化转移酶，并评价其活性；成果标明，关于特定浓度的茶多酚联合人参汤干涉的小鼠，其肝细胞DNA甲基化转移酶水平及活性显着增强。作者估测，特定浓度的茶多酚联合人参汤能够推迟肝细胞变老[37]。
5线粒体DNA与变老以及中药的干涉效果
线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是仅有的核外遗传物质，当它露出于高ROS环境中，可致其骤变和缺失而引起线粒体类疾病或变老[38]，这或许与其在氧化微环境中维护性组蛋白润饰丢掉而影响核内DNA修正机制有关[39]。凭借去除线粒体DNA聚合酶γ的小鼠，mtDNA损害引起的过早老化和寿数缩短现象被相继承认。近年来，在变老相关的神经和运动障碍性疾病领域，mtDNA 异质性（骤变型mtDNA与野生型 mtDNA 共存的现象）作为简略而无创的变老猜测因子得到广泛重视[40]。endprint
线粒体DNA学说相关的抗变老中药包含闻名经方五子衍宗丸和松花粉。王学美等调查五子衍宗丸对晚年大鼠mtDNA缺失和线粒体复合酶生机的影响；作者发现，关于天然变老的晚年大鼠（22月龄），高剂量的五子衍宗丸悬浊液可削减脑安排mtDNA缺失，前进线粒体呼吸链复合酶活性，推迟脑安排变老[41]。喻陆等研讨松花粉对晚年小鼠肾安排mtDNA缺失和骤变的影响；作者将昆明晚年小鼠随机分为松花粉组、晚年对照组和年青对照组；松花粉组小鼠每天经灌胃给予松花粉（750 mg·kg-1），年青对照组和晚年对照组小鼠经灌胃给予生理盐水；干涉60 d后，检测模型鼠肾安排内mtDNA缺失、骤变状况以及MDA含量；成果显现，晚年对照组小鼠肾安排内mtDNA表达和缺失水平显着升高；与晚年对照组比较，松花粉组小鼠肾安排mtDNA缺失较少，MDA含量显着下降。作者以为，松花粉能够按捺晚年小鼠肾安排mtDNA缺失和骤变，这或许是其拮抗肾脏变老的机制之一[42]。
6自噬学说以及中药的干涉效果
自噬（autophagy）是细胞对立恶劣环境的重要手法。在养分缺少或高温氧化等恶劣环境下，细胞能够发动自噬而到达维护本身的意图[43]。2017年的最新研讨显现，自噬也是许多物种对立变老的一种有用办法。Ho等发现，造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）失掉自噬效果会呈现显着的老化现象，包含胞内线粒体累积的添加、代谢水平的升高以及细胞本身更新和再生才能的下降等[44]。关于包含干细胞在内的各种细胞而言，推陈出新率下降是其变老的共性特征，代谢废物无法在胞中得到及时铲除，必将损害细胞功用，下降細胞活性，缩短细胞寿数；而自噬能够及时降解受损的蛋白质，铲除胞内废物，维护细胞功用，延伸细胞寿数[45]。因而，自噬能够调控细胞变老。在这一调控进程中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）及其相关信号途径发挥了重要效果，其间，触及腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）/mTOR通路[46]、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3kinase，PI3K）/丝氨酸苏氨酸激酶（serinethreonine kinase，Akt）/mTOR通路[47]、AMPK/缄默沉静信息调理因子1（silent information regulation 1，Sirt1）通路[48]以及转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ）/Smad通路[4950]等。研讨显现，调控这些信号途径的要害信号分子就能够抗变老（图2）。
自噬学说相关的抗变老中药包含虎杖、姜黄以及冬虫夏草等。Zhang等报导[5152]，肾小球系膜细胞在高浓度葡萄糖（30 mmol·L-1）影响96 h后，其Sirt1活性遭到显着按捺，搅扰自噬进程，诱导细胞变老；经1 mg·L-1白藜芦醇干涉后，Sirt1活性显着前进，细胞变老得到显着改进。李春花等人选用腹腔打针链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导糖尿病大鼠变老模型，每日用白藜芦醇（20 mg·kg-1）给模型鼠灌胃，接连干涉12周；作者发现，自噬相关蛋白Ⅱ型LC3以及Beclin1表达显着上调，模型鼠脏器变老显着好转[53]。Gu等报导[54]，在打针阿霉素肾病大鼠模型中，AMPK活性下降，肾脏细胞凋亡，肾脏变老；给予白藜芦醇干涉后，AMPK/mTOR信号通路激活，细胞自噬蛋白表达添加，细胞凋亡改进，肾脏变老好转。Xu等发现，经H2O2影响后的肾小球系膜细胞，在姜黄素干涉后，其自噬标志性蛋白Ⅱ型LC3表达显着添加，肾脏病理性损害和变老目标显着改进[55]。此外，关于糖尿病肾病患者而言，由肾脏排泄的抗变老激素——排泄性Klotho蛋白能够按捺机体变老，并维护心血管、肾脏等体系的功用。黄可等报导[56]，STZ诱导的糖尿病大鼠模型，其肾安排内Klotho蛋白表达显着下降，经冬虫夏草灌胃干涉24周后，肾安排Klotho蛋白表达呈上升趋势，机体和肾脏变老得到推迟。
综上所述，有关变老分子机制的学说包含“端粒学说”、“氧自由基学说”、“非酶糖基化学说”、“DNA甲基化学说”、“线粒体DNA学说”以及“自噬学说”等，令人遗憾的是，迄今为止，还没有一个学说能够全面而精确地解说变老及其相关的分子机制。近年来，关于变老分子调控机制的知道取得了长足的前进，可是，依据人类在日常日子中关于抗变老的需求，在临床上找到有用的生物标志物来协助断定杂乱的变老进程并进行有用的干涉，这一点更为重要。研讨标明，经典的变老标志物包含血液中的脂质、多肽和激素等；新近发现的变老标志物包含microRNA、胆红素和AGEs等[6]。关于这些简略而明晰的变老标志物，其临床价值怎么评价？它们与已知的变老分子机制是否有清晰的相关性？在临床上或日常日子中，是否能凭借药物或保健品，尤其是抗变老的植物提取物而进行有用地干涉或调控呢？笔者以为，这是抗变老研讨领域亟待解决的问题，也是其往后的发展方向之一。众所周知，抗变老归于中医摄生学领域。明代的闻名医家虞抟在《医学正传》中指出：“肾气盛则寿延，肾气衰则寿夭”。因而，自古以来“补肾固精”就是中医摄生（抗变老）的根本大法。笔者信任，比较于白藜芦醇、姜黄素等中药提取物，具有补肾固精等成效的单味中药（冬虫夏草等）和经典的中药复方（六味地黄丸、五子衍宗丸等）应该有更好的抗变老效果。此外，笔者以为，变老不只源于“肾虚”，还与“瘀血”等病理产品密切相关。“祛瘀生新”也是中医抗变老的重要治法之一。笔者发现，“祛瘀生新”代表性中药大黄及其有用单体成分大黄酸能减轻D半乳糖诱导的肾小管上皮细胞变老，其分子机制或许与肾脏自噬信号通路[5758]有关。
[参考文献]endprint
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[责任编辑张宁宁]endprint