乙肝抗病毒10年的体会 综述：抗病毒治疗对肝脏肿瘤形成及复发的作用
抗病毒药物如核苷（酸）类似物（Nucs）或搅扰素（IFN）-α能够敏捷按捺乙型肝炎病毒（HBV）的仿制，然后削减纤维化的开展和肝细胞癌（HCC）的发作。
尽管部分或全身化疗可医治肿瘤，但手术切除或肝移植仍是医治HCC的最有用办法。需进行综合性医治以防备乙肝相关性肝癌的发作和术后复发的观念已得到广泛认知。
南京医科大学隶属榜首医院的研讨人员总述了HBV诱导肝癌的机制，并评论了抗HBV的医治趋势，及其防备肝癌发作和复发的作用。该总述宣布在2013年12月的World journal of Gatraoenterology上。
摘要
缓慢乙肝病毒感染是肝脏疾病开展的关键要素，能够导致肝功用不全、肝硬化和肝细胞癌。抗病毒医治旨在按捺或消除HBV仿制，削减肝炎活动，然后削减或减缓肝脏疾病的开展。
核苷（酸）类似物可快速按捺HBV仿制，使血清转氨酶正常化，康复肝功用，然后延伸肝功用失代偿患者的生计周期。长时刻核苷（酸）类似物医治可改进肝安排学，反转肝纤维化，削减疾病开展。
搅扰素（IFN）-α医治可带来长远利益，包含继续和累积的病毒学反响、乙肝表面抗原（HbsAg）血清铲除以及削减肝硬化和/或肝癌的发作。
聚乙二醇化搅扰素（PEG-IFN）和更新的Nucs药物的长时刻作用或许更好，由于它们的成效现已得到改进，且发作耐药性的危险较低。可是这些药物的作用还远远不能令人满意。
别的，关于肝癌切除或肝移植术后HBV医治对肝癌发病率和复发的影响，仍需求进一步的研讨讨论。
HBV感染诱导缓慢炎症和癌症发作
乙型肝炎病毒（HBV）是嗜肝病毒宗族的成员，全球有超越20亿人感染HBV。HBV在肝细胞中仿制，感染者发作HCC的危险对错感染者的10-100倍。肝细胞癌（HCC）添加了这些患者的发病率和逝世率。
HBV可在永生化的肝细胞中继续仿制，而且不呈现显着的细胞损害或逝世，这标明该病毒不能直接导致细胞病变。肝炎的发病机制是免疫介导的，肝炎引发炎症反响构成肝损害，这一反响首要由非实质细胞（NPC）参加，如髓系的枯否（Kupffer）细胞和肝星状细胞。
Toll 样受体核因子（NF）-κB信号激活或许引发先天性免疫应对，然后按捺病毒在HBV转基因小鼠中的仿制。NPC排泄的NF-κB可调理肝有丝分裂原[如肿瘤 坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-6）和肝细胞成长因子]，因此促进了静态肝细胞的代偿性增生。
这些代偿性增生的肝细胞带着有HBV诱导的骤变，基因骤变搬运到子细胞中，然后促进肝肿瘤的开展。
肝细胞转化成长因子（TGF-β）的自排泄可诱导细胞存活和增殖，但不构成肝脏损害，也与NPC-介导的肝有丝分裂原排泄无关。
代偿性增殖会导致不典型增生、腺瘤和肝癌的构成。总归，NF-κB活化相关的致癌作用机制或许依赖于下流肝丝裂原的开释和代偿性增殖。
HBV X（HBx）蛋白是由乙肝病毒敞开读码框编码的最小蛋白，有154个氨基酸，分子量约17.5 kDa。 HBx蛋白可定位到线粒体，作为一个适配器或激酶激活剂影响信号通路的转导，这或许是HBx蛋白发挥多重功用的一致机制。影响如蛋白激酶C，JAK / STAT的激活剂，SAPK / JNK，RAS- RAF- MAPK，ERK等的转录、细胞周期调控和凋亡。
此外，据报导HBx蛋白能够直接激活NF-κB通路，其的机制或许是经过上调NF-κB激酶活性按捺剂和雷帕霉素蛋白（mTOR ）途径。
如上所述，各种炎性细胞因子，包含TNF-α，、IL- 1α 、IL- 1β、IL- 6和IL- 8在肝脏炎症和癌变中起到重要作用。这些细胞因子都是NF-κB介导活化的，其间IL-6最重要。最近研讨发现，IL- 22也能够经过STAT3的活化促进肝癌发作，这标明炎性细胞因子作为炎症与肝癌的中介已得到了相当多的重视。
HBx蛋白还可经过其它炎性细胞搅扰抗肿瘤的免疫应对。受感染的肝安排内天然杀伤（NK）细胞可诱导细胞溶解但无IFN- γ发作。这标明肝细胞的逝世无法铲除病毒。
树突状细胞也或许感染HBV，这将导致有缺点的缓慢HBV感染和较差的适应性免疫。 CD4 + CD25 + FOX3P +调理性T细胞能够经过HBx的影响诱导发作TGF-β1，而且它们与Th17细胞的相互作用也有助于在肝脏中构成免疫耐受和铲除平衡。
乙肝相关性肿瘤发作机制
越来越多的依据标明，乙肝病毒可经过直接调理途径促进肝细胞的恶性转化。首要，乙肝病毒的刺进与很多的宿主遗传变异有关，如缺失、重复和染色体易位。
这些事情既能够诱导染色体表达或功用的改动，还可有助于发作染色体不稳定性。例如，HBx基因片段的刺进（316-462/262-462 bP）可直接使人类正常肝L02细胞变换为永生细胞模型。
此外，在44份临床HBV阳性的肝癌安排中有5份检测到基因整合。在宿主基因特异位点的整合或许有助于发作有成长优势的克隆细胞群，但随后额定的骤变会发作累积。
在两个独立的肝癌安排中，研讨人员发现视黄酸受体和细胞周期蛋白A为乙肝病毒整合的方针。最近，更多参加细胞存活、增殖和永生化的基因也被陈述为乙肝病毒整合的方针。如人端粒酶反转录酶（hTERT ，端粒酶的调理器）、血小板衍生成长因子受体、钙信号传导相关基因、核糖体蛋白基因等。
尽管 有研讨显现HBx蛋白和HBVS蛋白的表达上调，与转基因小鼠模型中肝癌的发作率相关，但其详细机制仍不清楚。
值得注意的是，在肝硬化的肝脏中肝细胞增殖率是下降的。仿制性变老表型占主导地位，特点是端粒缩短和细胞周期永久阻滞。肝细胞增生率低或无端粒酶活性与HBx或前-S2蛋白的上调相关。
在一项包含55名肝癌患者和17 名缓慢肝炎患者的研讨中，81%的肝癌患者端粒酶阳性，而且与缓慢肝炎患者比较，肝癌患者的均匀端粒长度显着缩短。
HBx蛋白可经过搅扰有丝分裂的首要关卡使染色体不稳定， 可诱导表观遗传改动，包含DNA甲基化畸变、组蛋白润饰和miRNA的表达。
Jiang等报导，在男性患者中miR–22表达量的添加与肝癌开展相关。 Xu等研讨以为：HBx激活可按捺miR- 148A然后添加肿瘤的发作率。
此外， HBx蛋白可与p53结合使后者失活，并与DNA损害结合蛋白1（DDB1，DNA修正蛋白质）相互作用，然后影响DNA的修正功用，使遗传改动累积， 发作耐药性骤变和抗肿瘤药物的骤变。
抗病毒药物医治现状
曩昔十年中，抗HBV医治得到显着改进。现在医治缓慢HBV感染是根据两种不同的战略：（1） IFN-α或许胸腺素-A1（T- A1），旨在诱导发作继续的抗病毒反响。（2）口服抗乙肝病毒的核苷（酸）类似物，完成对HBV仿制的长时刻彻底按捺。
榜首种战略通常在轻度肝病患者中运用，这些患者谷丙转氨酶（ALT）很高，HBV DNA仿制率不高。这种医治在年青患者和那些感染HBV基因型A或B的患者中特别成功。
T-a1是一种免疫调理剂，它能够触发淋巴细胞和T细胞功用的老练，并促进免疫缺点重建和HBV仿制相关疾病的缓解。在乙肝患者e抗原（HBeAg）阳性的缓慢B型肝炎中停止病毒仿制，且无显着副作用。
18例HBeAg阳性和血清HBVDNA阳性的缓慢乙肝患者接受6个月的T- A1医治（皮下打针1.6mg，每周两次）。30例患者接受6个月的3-5MUIFN-α医治（前15天每日皮下打针1，之后改为每周打针三次）。
接受T- A1医治的患者取得了较好的HBV载量的削减和血清转化成果，成果标明， T-A1对立-HBe和HBV DNA阳性的患者作用杰出。
向IFN- α2b中参加12 - kDa的线性聚乙二醇（PEG），或向INF-α2a中参加40 - kDa的PEG，使得搅扰素的打针周期已从每天或每周三次延伸到每周一次，然后显着改进了药物的耐受性和易用性。
此外，关于HBeAg阳性的缓慢乙型肝炎患者，运用聚乙二醇化搅扰素（PEG IFN-α2a）的作用比拉米夫定更好，首要体现在HBeAg血清转化、HBV DNA按捺和B型肝炎表面抗原（HBsAg）的血清转化。
全体而言，PEG IFN-α是HBeAg阴性的缓慢乙肝患者的一种抱负医治挑选。由于其安全性和抗病毒活性的机制共同，然后可发作长时刻耐久的免疫操控。
关于高HBV DNA水平的患者，以及随同有严峻肝脏疾病、搅扰素医治失利或不能耐受的患者，一般首要运用核苷（酸）类似物进行医治。
这一疗法首要的限制性在于耐药性的发作：如拉米夫定（ L-核苷）医治5年后，76%的患者呈现耐药。替比夫定（另一种L-核苷）略强于拉米夫定，医治2年后，HBeAg阳性患者耐药率为25%， HBeAg阴性患者耐药率为11%。
阿德福韦是一种无环膦酸盐，抗病毒才能相对较弱，但对拉米夫定和替比夫定耐药性骤变的病毒有用。运用的办法应为联合用药，而非替代。阿德福韦耐药开展相对缓慢，在HBeAg阴性的患者中运用阿德福韦5年后，耐药性上升到29%。但独自运用时耐药骤变发作更快。
现在两个一线Nucs药物别离是恩替卡韦和替诺福韦。恩替卡韦对错常有用的抗病毒药物，5年后94%的患者HBV DNA下降到检测线以下，而耐药性只要1.2%。
替诺福韦抗病毒活性更强壮，且与阿德福韦比较肾毒性较小。它可独自运用，且对拉米夫定耐药骤变有用。运用替诺福韦3年或更长的时刻不发作耐药性。
总归， 关于HBeAg阳性的缓慢乙肝患者，PEG IFN-α供给了优胜的作用，有较好的HBeAg血清转化、HBV DNA按捺和HBsAg血清学转化。新的医治计划中PEG IFN-α和第三代Nucs如恩替卡韦或替诺福韦，可添加HBsAg铲除速率。
抗病毒医治按捺缓慢炎症开展为癌症
一项随访11年的前瞻性行列研讨标明，HBV DNA浓度> 104仿制/ mL是30岁以上人群呈现肝癌危险的一个猜测目标，且与血清ALT水平无关。能够必定的是，抗乙肝病毒医治可改进缓慢HBV感染的临床结局，特别是在肝癌的发病率方面。
台湾地区一项包含101例男性患者的随机对照实验中，IFN-α医治组比对照组的肝癌累积发作率显着下降。
此外，一项回忆性研讨标明：与安慰剂组比较，天然类淋巴母细胞IFN-α（IFN-αNL）和IFN疗法在HBV铲除、削减肝癌发作、延伸生计期等方面或许会取得更有利的长时刻影响。
在一项有关Nucs长时刻利益的随机对照实验中，拉米夫定医治组的肝癌发作率为3.9%，而对照组发作率为7.4%（HR = 0.49）。
在656例HBeAg阴性患者中（54%有缓慢肝炎，30%有肝硬化），拉米夫定医治组（中位数22月）可有用削减病毒载量，下降肝癌开展和肝硬化患者的疾病恶化。
一项韩国研讨还标明，在代偿期肝硬化患者中，与未经医治的患者比较，拉米夫定医治组的HCC发作率（4.9%）显着削减。
最近一项体系性回忆研讨也标明， 与未经医治的患者比较，经过核苷（酸）类似物医治的患者肝癌发作率较小（ 2.8%对6.4%）。
一项比照IFN和核苷（酸）类似物疗法作用的体系点评显现，IFN- α或核苷（酸）类似物医治可显着下降肝癌危险。
搅扰素在肝硬化患者中收益更大，而Nucs则在那些非肝硬化和HBeAg阳性的患者中取得更大收益。这两种医治办法都能够继续按捺HBV的仿制，然后以削减肝癌的发作率。
抗病毒医治对HCC复发的影响
抗乙肝病毒医治是否能在部分肝切除术或肝移植后有用地削减肝癌的复发危险？之前研讨标明，前期肝癌患者的5年总生计率为58%（其间肝移植术后为63%；肝脏部分切除术后为53%）。
Huang等研讨标明，患者肝切除术后假如呈现HBV再激活，会有较高的几率发作肝衰竭，而且3年无病生计率和总生计率较低（份额别离为11.8%对6.4%，34.1%比46.0%，51.6%比67.2%）。
探索性亚组剖析显现，辅佐 IFN-α对pTNM分期Ⅰ/Ⅱ期肿瘤无生计获益（两个组5年存活率均在90%左右），但能够避免肿瘤的前期复发，使Ⅲ/ ⅣA肿瘤患者的5年生计期由24%进步到68%。
Lee等人也报导，肿瘤搬运相关蛋白1阳性患者肝癌术后复发率为28%，PEG IFN组全体累积复发率显着低于对照组，1年和2年累积生计率也别离高于对照组（100%对93%和100%对87%）。
在一项包含237例肝癌切除术后HCC患者的陈述中，IFN-α组的中位总生计期为63.8月，安慰剂组为38.8月，中位无病生计期别离为31.2月与17.7月。
Chen等人的成果则标明，佐剂IFN-α2b的医治并没有削减术后病毒性肝炎相关的肝细胞癌复发。
关于Nucs对肝癌复发的作用，安塞尔莫等以为，乙肝免疫球蛋白（HBIG）和拉米夫定医治能够显着下降乙肝复发率，显着进步肝移植术后1年和3年无复发作存率。
Chan等人也报导，拉米夫定或恩替卡韦医治患者的1年、3年和5 年无病生计率别离为66.5%，51.4%、51.4%和48.9%，、33.8%、33.8%。
Kubo等报导，拉米夫定医治组的切除后无瘤生计率显着高于对照组。最近一项多要素剖析显现，移植后HCC复发与乙肝病毒再感染有关，乙肝免疫球蛋白与不良预后相关。
本文作者地点的南京医科大学隶属榜首医院肝脏移植中心研讨成果标明，HBV DNA仿制数 >104/mL或103-104/mL 可使HBsAg阳性患者肝脏功用受损，有必要在彻底治愈性手术后采纳拉米夫定。
此外，关于那些有YMDD变异的乙肝患者而言，恩替卡韦和/或阿德福韦酯应该被用作初始医治的替换计划。假如呈现耐药性，还能够运用富马酸替诺福韦酯。
一项随机对照临床研讨证明，关于接受部分肝切除和肝移植的患者，标准化的抗乙肝病毒医治可显着进步作用，下降复发率。
定论
本文从两个不同方面描绘了缓慢HBV感染引起肿瘤发作的机制：经过HBV DNA HBx蛋白直接诱导宿主DNA不稳定，以及HBV感染相关的肝脏炎症和免疫调理失衡。
文章还扼要介绍了当时对HBV感染的医治办法，一起标明，在缓慢 HBV感染中及时运用Nucs和免疫调理剂，能够避免包含肝癌在内的疾病进一步恶化。
长时刻研讨标明新的抗病毒药物如恩替卡韦、替诺福韦和替比夫定，或许比拉米夫定更能减缓疾病的开展。关于接受肝切除或肝移植的患者，肿瘤复发有必要经过超声和α-胎蛋白来监督。
一起更重要的是，以咱们的经历来看，还应进行HBV仿制状况的监测。由于继续的乙肝病毒激活或再激活与肝癌开展或复发显着相关。标准化的抗HBV医治终究可推迟肝癌复发和生计效益。
PEG-IFN为按捺没有肝硬化或纤维化患者的HBV病毒仿制供给了一个更好的时机，，然后也为下降患者肝癌的开展和复发供给了宽广的远景。
尽管在许多第三世界国家，拉米夫定仍是一线药物，但未来能够大规模运用新开发的搅扰素，然后展示更夸姣的远景。
总归，开发安全有用且在接受范围内的药物，保持可按捺乙肝病毒仿制的医治办法，应该是缓慢HBV感染医治的终究方针。