甲减是引起的 一氧化氮在甲状腺功用减退所造成的血管内皮损害中效果的研究进展
崔丽莉 程刚
[摘要] 甲状腺激素参加机体重要的生理功用，血管内皮细胞是甲状腺激素效果的重要靶细胞之一。甲状腺功用减退影响汗水管体系功用，促进动脉粥样硬化的发作与开展。一氧化氮首要由内皮性一氧化氮合酶（eNOS）催化生成，具有使血管舒张等功用，生理含量下对血管内皮具有维护效果。甲状腺功用减退导致eNOS活性下降，血浆一氧化氮含量下降导致血管内皮危害，成为动脉粥样硬化的危险要素，添加患汗水管体系疾病危险，及时行代替医治可下降汗水管内皮功用危害。
[关键词] 一氧化氮；内皮性一氧化氮合酶；甲状腺功用减退；血管内皮危害
[中图分类号] R581.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）28-0164-05
[Abstract] Thyroid hormone is involved in the important physiological functions of the body. Vascular endothelial cells are one of the key target cells of thyroid hormone. Hypothyroidism affects cardiovascular system function and promotes the occurrence and development of atherosclerosis. Nitric oxide is mainly catalyzed and produced by endothelial nitric oxide synthase （eNOS）， which has the function of vasodilatation and protecting vascular endothelium under physiological contents. Hypothyroidism leads to reduced eNOS activity. Decrease of plasma nitric oxide content leads to vascular endothelial injury， which becomes the risk factor for atherosclerosis， and increases the risk of cardiovascular diseases. Timely replacement therapy can reduce cardiovascular endothelial injury.
[Key words] Nitric oxide； Endothelial nitric oxide synthase； Hypothyroidism； Vascular endothelial injury
甲状腺功用减退是一种比较常见的内排泄体系疾病，人群患病率在4%～20%[1]，以老年人、女人以及碘摄入足够区域的人群多见。跟着甲状腺疾病检出率的添加，甲状腺结节施行手术以及甲状腺功用亢进行放射性核素医治所造成的的甲状腺功用减退所占的比重日益添加。有根据[2]标明，甲状腺功用减退会引起汗水管疾病，甚至在亚临床甲状腺功用减退时就能够引起血管内皮功用受损、血压升高、动脉粥样硬化等。甲状腺功用减退与动脉粥样硬化联系密切[3]，对汗水管体系有重要影响。现在，甲状腺功用减退导致血管内皮危害的定论较明晰，本文根据此现实，旨在加深甲状腺功用减退对汗水管体系危害的知道，着重一氧化氮（nitric oxide，NO）在动脉粥样硬化发作开展中的效果以及代替医治的重要性、必要性。尽管NO自发现以来，研讨逐步加深，但至今仍未彻底明晰其在人体内的效果机制，现在公认的观念是NO在汗水管体系中扮演着重要的人物，NO的研讨也逐步进入分子生物等愈加翔实的研讨。本文旨在研讨甲状腺功用减退、NO、血管內皮危害之间的联系。
1 甲状腺激素、NO、血管内皮细胞之间的联系
1.1甲状腺激素对汗水管体系的影响
甲状腺激素是一种根底性激素，在人体简直一切器官体系的功用和代谢中起重要效果，它由甲状腺排泄，经过血液循环效果于靶器官而发挥生物效应。其间发挥效果的绝大多数为经典核受体途径，即经过与核受体结合，操控基因转录、蛋白质表达；少数经过非经典核受体途径。其间甲状腺激素对汗水管的效果与非经典核受体的两个途径密切相关：T3/T4-整合素αvβ3-ERK-1/2信号通路具有生成、抗细胞凋亡、促进细胞增殖等效果；而T3-TR-PI3K-Akt-mTOR信号通路与细胞成长、增殖、信号调控、能量代谢等密切相关，此通路中有途径可激活内皮性一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），而机体内NO的组成有必要依靠NOS，由此可见，甲状腺激素参加eNOS的相关表达，然后影响NO的含量。
1.2 一氧化氮及一氧化氮合酶
1977年，Ferid Murad发现硝酸甘油可发作NO，扩张血管。1980年，Furchgott等发现一种能使血管平滑肌松懈的物质，称之为血管内皮细胞舒张因子。1988年Palmer等证明了血管内皮细胞舒张因子的实质为NO。人体的NO是NOS催化L-精氨酸和O2生成的。NO具有高度脂溶性，可直接分散进入相邻的血管平滑肌细胞，经过按捺Ca2+/钙调蛋白所介导的肌球蛋白轻链磷酸化，使肌动蛋白与肌球蛋白结合受按捺而致血管平滑肌舒张。当血管压力添加时，NO可保持血管内血流量的相对安稳，然后下降均匀动脉血压，操控血管床的静息张力，使血管具有本身调理的才干，因而，NO是血压的首要调理因子。
NOS现在有三种类型，内皮性一氧化氮合酶（endothelial NOS，eNOS or NOSⅢ，坐落7q35-36）首要存在于内皮细胞中；神经性一氧化氮合酶（neuronal NOS，nNOS or NOSⅠ，坐落12q24.2）首要存在神经体系中。这两种称为安排性一氧化氮合酶（constitutive NOS，cNOS），eNOS和nNOS发作少数NO，作为细胞信号分子。还有一种诱生性一氧化氮合酶（inducible NOS，iNOS or NOSⅡ，坐落17q11，2-q12）首要存在于免疫细胞中，如单核细胞和巨噬细胞。3种NOS类型首要存在于不同的细胞体系而表现不同的生理功用。但其实同一安排内，简直均存在这3种类型的NOS，仅仅何种类型的NOS占首要位置决议了其安排特异性。endprint
血管内皮中首要存在eNOS和nNOS，二者均对保持血管张力起重要效果，其间eNOS占首要位置。eNOS表达可促进血管内皮细胞开释NO，其对汗水管有舒张血管、促进血管内皮细胞成长、按捺血小板和白细胞在血管壁集合、对立血栓构成、调理心肌舒张及缩短功用等效果，从多个方面参加汗水管体系的功用。因而，NO在保持血管张力的相对安稳和调理血压中有重要效果。
1.3血管内皮危害与汗水管体系疾病
血管内皮细胞受损是汗水管疾病发作开展的重要病理根底，是动脉粥样硬化发作开展的开端和关键环节[4]。现在比较公认的是危害应对学说，以为动脉粥样硬化是动脉壁对内皮细胞危害的一种缓慢炎症反响，内皮功用反常导致血小板和血管壁之间发作炎症，使血管平滑肌细胞增生，导致动脉粥样硬化。已有流行病调查研讨[5]发现亚临床甲状腺功用减退患者汗水管事情发作率及其逝世率升高。尽管脂质代谢紊乱、血管内皮细胞功用妨碍、血管平滑肌细胞舒张性下降等要素均可影响汗水管体系的功用，促进动脉粥样硬化的发作与开展，在此仅评论NO在甲状腺功用减退引起血管内皮危害中的效果。
2 甲状腺功用减退引起一氧化氮含量改动
2.1动物实验
陈源等[6]的实验标明，甲状腺功用减退组鼠脑的NO含量较正常组低，Cai Y等[7]证明给予甲状腺功用减退的鼠T3后，nNOS的蛋白表达水平上升，提示甲状腺激素对nNOS的表達有上调效果。张继文[8]的实验标明，eNOS在动脉硬化阻塞鼠的硬化血管壁下表达下降。胡萍等[9]发现eNOS基因转染动脉粥样硬化大鼠危害后的血管能够按捺血管重生内膜的增生，下降再狭隘的发作率。Hiroi Y等[10]发现废弃小鼠eNOS相关基因，T3的效果会大大削弱或消失。以上动物实验均提示甲状腺激素的生物效应与eNOS表达联系密切，甲状腺功用减退对eNOS及NO有下调效果。
但也有报导以为甲状腺功用减退引起血清NO含量升高。白艳萍等[11]用高胆固醇饲料诱导家兔动脉粥样硬化和高脂血症，发现动脉粥样硬化斑块面积巨细与NO水平呈正相关，其机制或许是NO首要是由内皮细胞中eNOS催化发作，血管内皮缺少iNOS，尽管血管内皮受损时eNOS活性下降，但在炎症、氧化应激的条件下，动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的iNOS或许被诱导，表达上调，发作很多的NO，过量的NO反而或许引起血管内皮功用受损。边宁等[12]的实验相同用高脂饲料养殖的办法构建动脉粥样硬化模型，成果提示主动脉粥样斑块区iNOS蛋白高表达，但血清NO浓度逐步下降，NO抗动脉粥样硬化效果削弱。这两个动物实验并不矛盾，可提示在动脉粥样硬化斑块内的确存在NO浓度升高，但是血管内皮NO浓度是下降的，部分和全体的联系也更明晰。一起也提示，或许甲状腺功用减退时血管内皮的eNOS表达尽管下降但不会诱导血管内皮iNOS的过度表达，即便血管内皮危害出现了动脉粥样硬化斑块，斑块内部NO浓度升高，但血管内皮NO浓度仍是下降的，因而，血清NO浓度也下降。
2.2临床研讨
韦凌云等[13]已证明亚临床甲状腺功用减退患者血中NO含量下降，标明亚临床甲状腺功用减退可添加患者血管内皮危害及炎症反响，然后添加汗水管危险。张陆燕[14]运用TSH影响血管内皮细胞后eNOS表达水平下降，阐明TSH可影响内皮细胞相关因子的表达，然后促进AS的发作和开展。Weiss IA等[15]研讨发现亚临床甲状腺功用减退患者在TSH>10 mU/L时发作动脉粥样硬化更显着；而且陈刚等[16]的研讨发现冠心病患者中有35.29%兼并亚临床甲状腺功用减退。此外，阿力木江·阿不来提等[17]的临床研讨也发现亚临床甲状腺功用减退患者冠心病发作率高于正常对照。倪菁[18]的研讨发现TSH能够促进人血管平滑肌细胞增殖。这些研讨均证明了亚临床甲状腺功用减退与动脉粥样硬化有密切联系，在甲状腺功用减退中，NO含量下降是血管内皮危害的重要要素。
可见，甲状腺功用减退会导致eNOS活性下降，引起血浆NO含量下降，而且在亚临床甲状腺功用减退时即可出现，然后导致血管内皮危害，添加汗水管疾病危险。而甲状腺功用减退导致的高脂血症、血压升高更是加快了汗水管疾病的发展。因而，甲状腺功用减退导致的汗水管体系影响是多方面的、相互效果的，而NO在其间开端动效果。
但部分研讨提示甲状腺功用减退引起血清NO含量升高。韦华等[19]的研讨标明甲状腺功用减退患者血浆NO浓度较正常人显着升高。这与绝大部分临床研讨成果不同，考虑或许为甲状腺功用减退状况下细胞处于相对缺氧的状况，存在能量组成妨碍，而且有免疫介导的细胞凋亡参加，导致血浆NO含量添加，但该研讨并没有明晰指出甲状腺功用减退时血浆NO浓度升高的机制，有待于进一步讨论。
综上，绝大部分研讨标明亚临床甲状腺功用减退患者血浆NO浓度下降。田利民等[20]的研讨标明TSH含量与NO含量呈负相关，TSH是NO的独立危险要素，Tian L等[21]用TSH效果于内皮细胞，发现eNOS基因的mRNA表达水平跟着TSH浓度和效果时刻的添加而下降。但是TSH水平与NO水平是否一向出现负相关的联系及其相应的改动规则，现在尚无精确定论，有待进一步探究。
3甲状腺功用减退引起血管内皮危害中一氧化氮改动
NO是反映血管内皮功用的重要因子。甲状腺功用减退时NO含量下降在动脉粥样硬化的发作中起重要效果，而且加快病况发展，由于甲状腺功用减退时血管内皮功用妨碍可下降NO的生物活性，而且血管内皮危害削减了NO的组成，然后恶性循环，加快血管内皮危害，添加汗水管疾病危险，尽管亚临床甲减直接导致高脂血症、血蛋白含量反常，但血管内皮功用受损是以血管源性的NO发作削减为特征的，而最前期的这些改动是发动动脉粥样硬化的第一步[22]，NO的改动很或许比血脂、血蛋白的反常更早、更敏捷，尽管效果弱小但是持续存在，或许是比血管内皮危害更早的危险目标。预示关于甲状腺功用减退前期采纳汗水管维护具有重要含义。endprint
4 甲状腺功用减退患者代替医治后血管内皮功用状况
汗水管体系是甲状腺激素重要的靶器官之一，临床上现已将甲状腺功用减退视为汗水管疾病的危险要素之一。对甲状腺功用减退患者进行代替医治是否能下降汗水管疾病发作的研讨成果尚不一起[23，24]，但大部分研讨提示代替医治有用，剖析或许是由于患者所在的汗水管疾病分期不同、年纪差异、甲状腺功用减退持续存在或仅时间短存在等条件不同所造成的。其间Asghar Ghasemi等[25]研讨标明硝酸盐和精氨酸医治可恢复心脏及主动脉NO代谢水平下降的状况。韦彩芬等[26]的研讨发现甲状腺功用减退患者未医治前存在血管内皮依靠性舒张功用减低，但代替医治后血管内皮依靠性舒张功用有显着改进。Rodondi N等[27]的研讨显现TSH在4.5～6.9 mIU/L、7.0～9.9 mIU/L、10.0～19.9 mIU/L，三组患者的逝世相对危险分别为1.09、1.42、1.58，可见，冠心病与其逝世率随TSH水平添加而升高，即便TSH水平小于10.0 mIU/L的状况下也存在，在TSH水平超越10.0 mIU/L时更显着。可见，即便在TSH<10.0 mU/L的状况下，患者也存在血管内皮功用妨碍及NO生物效应下降。因而，代替医治能够进步体内甲状腺激素水平，改进血管内皮功用，进步NO利用率，即便在TSH<10.0 mU/L时也有改进，然后推迟动脉粥样硬化的发展，下降汗水管疾病发作率。
总归，亚临床甲状腺功用减退患者前期的血管内皮功用妨碍是可逆的，是由甲状腺激素轻度缺少、炎症影响、脂质代谢紊乱等一起参加的，而NO是重要要素。尽管绝大部分高TSH患者未经医治也可恢复正常，只有约2%～5%的亚临床甲状腺功用减退患者会发展成为甲状腺功用减退，但是亚临床甲状腺功用减退具有可逆性不代表血管内皮危害具有可逆性。代替医治可减轻亚临床甲状腺功用减退患者脂代谢紊乱及内皮功用失调，但代替医治使甲状腺功用恢复正常后仅能部分改进血管内皮功用妨碍，正是由于亚临床甲状腺功用减退的可逆性，因而何时开端代替医治仍是个问题，即甲状腺功用减退患者处于何种程度的甲状腺功用状况时代替医治可使血管内皮危害可逆性恢复，何种程度时代替医治对血管内皮危害有改进，何种程度时代替医治对血管内皮危害含义不大，并没有详细的研讨和报导，这也是今后甲状腺功用减退的诊治要点，不能单纯要求甲状腺激素水平处于正常规模，而应该对甲状腺功用减退发作的汗水管疾病危险进行点评并合理防备，然后削减甲状腺功用减退相关并发症。
现在，临床以为甲状腺功用减退患者TSH高于10.0 mU/L或高脂血症时需求给予L-T4代替医治，而TSH在4.5～10.0 mIU/L时应随访6～12个月后再复查决议是否需求医治，已知即便在TSH<10.0 mU/L的患者也存在血管内皮功用妨碍，且宋晓[28]的临床研讨发现，即便在甲状腺功用正常的人群中，假如TSH处于较高水平，也存在动脉粥样硬化的危险。因而，关于亚临床甲状腺功用减退患者的L-T4代替医治医治以及维护血管内皮的医治理论上应越早越好，防止发作不可逆危害。但Salman R等[29]的研讨发现关于<70岁的亚临床甲状腺功用减退患者，代替医治医治可下降全因逝世率以及缺血性心脏病的发病率，但关于≥70岁的患者，并无明显改动。Tognini S等[30]的研讨标明亚临床甲状腺功用减退添加与冠心病发作及逝世的联系仅见于年纪低于65岁患者。女人即便在正常参阅规模内，TSH水平与汗水管病变的逝世率存在线性正相关的联系。Rosario PW等[31]经过研讨主张对TSH<10.0 mU/L的女人亚临床甲状腺功用减退者给予L-T4医治。此外，TSH在不同的种族、年纪方面也存在差异。可见，代替医治或许至少要根据不同的种族、年纪及性别拟定不同的参阅标准，每个区域参阅标准或许均不彻底相同，但是现在暂无深入研讨及统计剖析。
综上，甲状腺素代替医治能够改进甲状腺功用减退导致的前期血管内皮危害。关于亚临床甲状腺功用减退是否需求行代替医治，一方面需参阅TSH水平，更重要的是结合患者病史、临床表现及其他辅佐查看成果归纳考虑，根据病况供给个体化医治计划，才干合理有用地下降汗水管事情的发作。
5 展望
NO广泛存在于机体各个安排器官中，但是关于不同的安排器官NO具有不同的生物学效应，详细翔实的效果机制仍未彻底明晰。因而，关于NO更深层次的分子生物学研讨仍是要点。而且NO尽管结构简略，具有自由基的性质，但是并不能将NO简略等于自由基，由于NO能够在血液中发挥抗氧化效果，反而具有抗氧化、削减自由基发作的效果，而且人体内的NO存在不同状况（NO0、NO+、NO-3），三种不同氧化复原状况有不同的生理、病理学含义。
综上所述，甲状腺功用减退导致eNOS活性下降，血浆NO含量下降然后添加汗水管疾病危险的定论明晰。甲状腺功用减退并发内皮功用妨碍的机制仍需持续深入研讨，明晰NO及相关物质关于血管内皮的生理及病理生理机制有助于甲状腺功用减退致血管内皮危害的防治。关于甲状腺功用减退患者的汗水管危险筛查、汗水管疾病患者的甲状腺功用筛查也是有必要的。怎么标准使用相关药物改进血管内皮功用，现在暂无深入研讨，还需求更多实验进一步为临床查看、医治、防备供给根据。
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（收稿日期：2017-08-02）endprint