病毒阿尔茨海默病 阿尔茨海默病防治研究进展

曩昔20多年内，阿尔茨海默病（AD）润饰医治（也称为推迟疾病发展医治）的临床研讨结果均以失败而告终，这表明应该在疾病的更前期进行干涉——乃至在症状呈现之前就进行靶向干涉。研讨也已发现在发呆乃至是轻度认知功用障碍确诊之前的10-20年脑内就已呈现明显改动，如β淀粉样蛋白堆积。

AD的研讨者们估测当呈现回忆功用以及其他认知功用障碍时，脑内现已发作了不可逆性的严峻危害。因而，研讨者们将医治研讨规划的要点转向认知功用正常但伴有AD发作高危险的正常人群，旨在防备及推迟他们呈现认知功用危害。大部分研讨者均以为，早发型AD以及晚发型散发性AD患者临床特色明显不同，应在两组不同的患者中别离进行研讨。

一些被称为“二级防备”性研讨或临床前/症状前医治研讨正在进行中或刚刚开端。2012年发动了3项重要的防备性研讨，即症状前阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白医治（A4）研讨，显性遗传性阿尔茨海默病网络（DIAN）研讨，以及阿尔茨海默病防治方案（API）。

这三项研讨也构成了一个称为阿尔茨海默病防治联盟的安排，使得研讨者们在方案和施行临床前医治研讨时，能够与监管安排，医药公司等各方进行很好的交流和对话。

API研讨领导者之一美国亚利桑那州凤凰城Banner阿尔茨海默病研讨所Eric Reiman博士指出，“即便细微的临床前医治效果也能够发作严重的公共卫生方面的含义。在65岁之后每添加5岁AD的、发作危险添加一倍，假设咱们能够在5年内推迟AD的发作，咱们就能够将发病危险削减一半。但咱们的方针是比这做的更好。”

这些临床前研讨中有一些是为探究实验性抗淀粉样蛋白医治针对疾病发作前高危人群的效果。这些研讨选用的药物针对淀粉样蛋白不同的毒性方式，许多研讨者以为这种办法将进一步验证淀粉样蛋白假说在AD中的效果。

API研讨另一首要领导者，也是Banner阿尔茨海默病研讨所的Pierre Tariot博士介绍说，这些研讨另一个意图是清晰脑部印象学和脑脊液生物标志物是否与疾病临床预后相关。

最近，另一种新式生物标志物——tau蛋白PET成像——也将会被归入一些研讨中，这使得研讨者能够了解和追寻AD的另一种首要特征性蛋白tau蛋白的脑内散布状况。Tariot博士说，假设这些生物标志物证明可用于猜测临床获益，那么在未来的研讨中或可用其来替代研讨的结尾。

早发型AD靶向医治

1）API研讨

上一年第一项研讨，API研讨开端发动，方案进行5年，Reiman博士及其搭档与安提奥基亚大学Francisco Lopera博士带领的哥伦比亚研讨团队进行协作。在此之前Lopera博士的研讨团队对寓居于Abrurrá山沟的一个大型的家系进行了研讨。在约5000名的人群中，大约有1500人带着早老素1（PSEN1）基因常染色体显性骤变，这是已知的早发型AD患者带着的3种基因之一。

API研讨者现已对该家系中超越3400名成员进行了具体的认知功用评价，包含800多例基因骤变的带着者，这些带着者通常在50岁之前就可能发作发呆。API研讨将归入该家系中300名年纪≥30岁认知功用正常的受试者，检测抗淀粉样蛋白单克隆抗体Crenezumab的医治效果。

其间200例基因骤变带着者将被随机分配承受Crenezumab或安慰剂医治，每2周打针一次，共260周；而其他100例非带着者也会承受安慰剂医治；在该研讨中，大部分骤变基因带着者对其带着状况并不知情。

2）DIAN-TU研讨

另一项AD防备性研讨——DIAN Trails Unit ( DIAN-TU ) 于2012年12月开端发动，也是针对早发型AD高危人群的症状前医治。这是一项为期4年的多中心国际化研讨，当选的受试者均对其3种骤变基因的带着状况均不知情，这3种骤变基因包含PSEN1，早老素2基因（PSEN2）以及淀粉样前体蛋白（APP）基因。

DIAN-TU研讨的领导者美国密苏里州华盛顿大学医学院Randall Bateman博士指出，另一项已完结的DIAN调查性研讨为DIAN-TU研讨的规划原理以及正当性供给了支撑。该项调查性研讨使得研讨者能够近距离触摸这些家系的受试者，并使得他们能够展开下一步干涉性的研讨。

DIAN-TU研讨将检测2种抗淀粉样蛋白医治药物Gantenerumab 以及Solanezumab的效果，它们是针对β淀粉样蛋白不同方式的单克隆抗体。因为常染色体显性基因骤变带着者数量有限，因而该研讨只要一组对照者，是两个药物医治组所共用的。

在该项研讨的第一个阶段——生物标志物期——研讨者们将会监测印象学以及脑脊液生物标志物相关于药物的反响，以评价哪种药物最有期望进入第二阶段——即随访期，进一步检测药物对认知功用的改进效果。该研讨选用了一种适应性的规划，即其他的药物也能够进入该研讨的生物标志物期进行评价。

晚发型AD的防治

3）A4研讨

第三项防备性研讨A4研讨是针关于另一组更常见的人群——即具有AD高危危险的晚年人群，他们并不带着有常染色体显性骤变基因，但其脑部印象学显现有淀粉样蛋白堆积的依据。这项为期3年的临床研讨现已在本年早些时候在世界各地的研讨中心开端进行受试者入组。

研讨将招募1000例晚年受试者，随机分配至医治组和安慰剂组，检测淀粉样蛋白润饰性单克隆抗体Solanezumab是否能够推迟受试者认知功用的下降，选用多种神经心理学测验对认知功用进行复合评价。

A4研讨的首要研讨者之一美国马塞诸塞州哈佛大学医学院Reisa Sperling博士解说说，“咱们将对大约5000名年纪在65-85岁之间的健康成人进行挑选，因为咱们知道大约有1/3的健康晚年人存在脑内淀粉样斑块堆积，足以经过淀粉样蛋白PET成像进行检测和评价。”

因为非洲裔和拉丁裔美国人中AD发作危险略高，因而A4研讨要求每入组5例受试者，有1例有必要来自这两个种族人群。研讨中的受试者将会获悉其淀粉样蛋白堆积的状况。Sperling博士指出，“咱们以为这些信息关于认知功用正常的健康成人决议是否参加该实验十分重要。”

4）LEARN研讨

另一项名为淀粉样蛋白堆积危险和神经退行性疾病纵向评价（LEARN）的天然调查性研讨，归入的受试者不被答应获悉他们有关淀粉样蛋白堆积升高的信息，这项研讨入组患者将作为A4研讨中医治组的平行对照。LEARN行列研讨中的受试者每隔6个月将承受相同的认知功用和临床评价，在研讨结束时进行印象学和生物标志物查看。

Sperling博士说，“咱们知道部分LEARN研讨的受试者将在研讨期间呈现淀粉样蛋白成像阳性”。这些受试者将与A4研讨中安慰剂组进行比较，以了解更多有关认知功用减退的相关要素，包含淀粉样蛋白相关的及非相关性的。

5）API-APOE4医治研讨

Reiman博士及其搭档们打算在2015年下半年发动另一项研讨，称为API-APOE4医治研讨。Reiman博士已对含有APOE4基因0份，1份和2份拷贝数的人群进行了近20年的纵向研讨，其研讨结果可作为这项新研讨的规划根底。含有APOE4等位基因2份拷贝数的晚年人——大约占整体人数2%-3%——其晚年发作AD的危险很高。

研讨者将招募年纪为60-75岁认知功用正常的受试者，这些人含有APOE4等位基因2份拷贝数。该研讨入组的受试者将多于哥伦比亚研讨，但研讨者现在仍没有断定将运用哪种医治药物。该研讨将探究获悉本身带着的APOE基因型对受试者的影响。既往一项研讨显现获悉APOE4基因型状况的患者耐受性高于预期，但受试者较年青，而且没有进行纵向的随访研讨。

6）TOMMORROW研讨

还有一项本年发动正在进行中的研讨名为TOMMORROW研讨，这是一项临床3期AD防备性研讨，方案在全球50多家中心入组6000例65-80岁认知功用正常的受试者。研讨者也将评价APOE4基因和另一种称为TOMM40（线粒体外膜转位酶同工酶40）基因的状况，以猜测轻度认知功用障碍患者在5年内转化为AD的危险，并评价运用一种现在已获批的糖尿病药物比格列酮小剂量医治推迟轻度认知功用障碍的效果。

该研讨的研讨者之一美国内达华州克利夫兰诊所脑健康研讨中心Jeffrey Cummings博士指出，比格列酮除了是胰岛素增敏剂之外，对线粒体功用也具有明显改进效果，而线粒体功用障碍恰恰是AD另一个重要的发病机制。他说，“这是首个测验调查线粒体活性对AD医治效果的临床研讨。

结语

美国明尼苏达州梅奥诊所Ronald Petersen博士评论称，虽然阿尔茨海默病导致的健康危机火烧眉毛，但这些防备性研讨在疾病防治发展方面起到了至关重要的效果。他并没有参加以上的任何一项研讨，但他着重说，这也并不意味着咱们抛弃了症状期AD患者的医治，现在依然有许多研讨是致力于AD患者医治药物的开发。