阿尔茨海默病概述 胰岛素反抗与阿尔茨海默病的相关性研究进展
赵婵 张如富 张淑青
[摘要] 阿尔茨海默病（Alzheimer 's disease，AD）是晚年人最常见的发呆类型，其发病机制的研讨一直是近年来的热门。经过对很多国内外相关文献进行研讨，发现胰岛素及胰岛素反抗（insulin resistance，IR）与阿尔茨海默病的发病机制起有着亲近的相关性，乃至有些学者将其称为脑内的“3型糖尿病”。本文将对这一研讨热门进行讨论，进一步了解AD的发病机制，前期发现或许开展成AD的隐匿性患者，并有望对AD的防备和医治供给新思路和新办法。
[关键词] 阿尔茨海默病（AD）；胰岛素；胰岛素反抗（IR）；胰岛素样生长因子（IGF）
[中图分类号] R749.1+6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）04-0165-04
[Abstract] Alzheimer's disease（AD）is the most common type of the dementia in elderly. The pathogenesis of Alzheimer's disease has been a hot topic in recent years. Through a large number of literature search studies，we find that the insulin and insulin resistance（IR）have a close connection with Alzheimer's disease.Some scholars regard it as the“type 3 diabetes”in brain. This article will elaborate on this research， to further understand the pathogenesis of AD， to early detect the occult patients who may develop into AD， and to provide a new idea about the prevention and treatment to AD.
[Key words] Alzheimer's disease（AD）； Insulin； Insulin resistance（IR）； Insulin-like growth factor（IGF）
胰島素反抗（insulin resistance，IR）是指各种原因引起的机体内的胰岛素敏感性下降，导致胰岛素以及胰岛素样生长因子（IGF）等相关信号传导通路发作妨碍，使得机体各项靶器官（肝脏、肌肉、颅脑等）葡萄糖的使用发作妨碍，呈现一系列的病理生理改动的代谢性临床综合征。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种病因未明的中枢神经系统退行性病变，发作于晚年和晚年前期，以进行性认知功用妨碍和行为危害为特征[1，2]。临床上表现为回忆妨碍、失语、失用、失认、视空间才能危害、抽象思维和计算力危害、品格行为改动等[3]。跟着人类希望寿数的延伸，人口老龄化日益加剧，我国的AD发病率呈上升趋势[4]。有学者猜测，到2050年，每33秒就会添加一个AD患者[5]。AD已成为现在导致晚年人逝世的第五大原因[6]。如此迅猛添加的医疗需求和照顾担负现已成为重要的公共卫生和社会经济问题[7]。但是，AD的发病机制仍研讨不深化、知道不透彻，其医治计划也尚不能有用反转认知妨碍这一病理进程。其间，药物医治仍为现在AD的主体医治计划，但其有用性与安全性仍存在很大争议[8]。因而，跟着人口老龄化和社会压力的不断增大，AD的发病率日渐升高，鉴于现在AD确诊与医治的现状，越来越多的学者开端倾向于对AD的发病机制进行深化研讨，而其间，胰岛素与胰岛素反抗（IR）这一研讨方向是现在的热门之一。本文将对这一研讨热门做一总述。
1 IR与AD具有相关性的国内外研讨依据
经过很多国内外文献检索与研讨证明，IR显着添加AD的风险性[9]。国外学者进行了一项AD与胰岛素反抗的相关性行列研讨，其间纳入了89708例存在胰岛素反抗的患者，随访时刻2～30年不等，经荟萃剖析得出以下定论：胰岛素反抗能够添加AD的发病率（RR=1.56）[10]。Rachel AW等[11]学者研讨指出，存在胰岛素反抗的患者开展成AD的风险性显着增高。瑞士晚年化研讨中心[12]研讨标明，胰岛素反抗的患者发作AD的风险性的概率高达70%。美国檀香山亚裔晚年人研讨（HAAS）[13]进行了一项研讨，存在胰岛素反抗尤其是2型糖尿病病程超越20年的患者与病程小于5年的患者比较，前者的认知平均水平显着低于后者，并一起行头颅MR提示，前者较后者下丘脑萎缩及脑白质高信号发作率显着添加，而下丘脑与脑白质高信号能够直接反响脑血管危害与脑萎缩的程度，直接提示发呆的严峻程度。Steen E等[14]学者对45例AD患者进行尸解后发现，其大脑的胰岛素受体数目下降了80%，进一步阐明其生前存在胰岛素反抗的或许性很大。一项动物试验的成果发现，AD模型小鼠大脑内的胰岛素、胰岛素样生长因子及对相对应的mRNA的数目都比正常小鼠少[15]。在我国也有很多学者从事这方面的研讨，如李红丽等[16]学者随机选取55例AD患者与70名正常对照组，查验两组的空腹血糖、胰岛素、胰岛素反抗指数等目标，经统计剖析和数据处理后，成果显现AD患者胰岛素水平及胰岛素反抗指数值显着高于对照组（P<0.05），并标明AD患者存在胰岛素反抗的程度与发呆的严峻程度有相关。以上很多依据显现胰岛素反抗与AD的发作之间有着亲近的联络，提示胰岛素与IR对AD的发病机制有着亲近的相关性。
2 IR与AD相关性的机制论述
研讨提示，脑内胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）在学习和回忆等高档智能活动中起到重要效果[17]。IR引起糖、脂肪、蛋白质等多种物质代谢妨碍，进一步影响神经细胞代谢功用，开释神经毒性物质，加剧颅内血管的脂质堆积，促进AD的发作。一起IR对Aβ-淀粉样蛋白（Aβ）的堆积及tau蛋白磷酸化起促进效果。其间，Aβ淀粉样蛋白是晚年斑的首要成分，tau蛋白的过度磷酸化导致神经原纤维缠结，而晚年斑与神经纤维的缠结是AD的中心病理特征[18]。有些学者乃至将AD称为脑内的“3型糖尿病”，并指出AD的中心或许是因为脑胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）信号传导通路妨碍所引起的[19]。
2.1 IR促进氧化应激，影响神经细胞代谢功用
胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）信号通路能够平衡脑内神经细胞的葡萄糖代谢水平，保持神经细胞稳态。葡萄糖在细胞中的吸取和使用首要取决于葡萄糖的转运。其间，发挥重要效果的就是葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）。胰岛素和IGF信号通路能够促进GLUT4基因的表达和激活，进一步促进葡萄糖的吸取和使用，保持细胞稳态。当发作胰岛素反抗时，GLUT4的数目和功用显着下降，使得葡萄糖转运受限，细胞发作能量代谢妨碍，进一步添加氧化应激的发作。当细胞发作氧化应激后，线粒体功用呈现妨碍，影响电子传递链功用，削减ATP的发作并添加活性氧和活性氮的发作，一起促进炎症因子的活化[20]。以上状况，将进一步导致细胞膜功用的损失，突触衔接的开裂和神经元细胞骨架的损坏，诱导AD的发作。
2.2 IR促进tau蛋白磷酸化，促进神经元纤维缠结
研讨显现，tau基因的表达和磷酸化是受脑内胰岛素和IGF通路调理的[21]。当脑内呈现IR时，tau基因的表达受损，一起促进糖原组成激酶-3β（GSK-3β）的发作和活化。二者一起效果使得机体不能发作满足数量的正常可溶性tau蛋白，反而添加了磷酸化的不溶性的tau蛋白的沉積。磷酸化的不溶性的tau蛋白极易发作过错的折叠和集合，然后影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，进一步导致神经元纤维缠结的构成。量化免疫细胞化学研讨进一步证明， 反常的不溶性磷酸化tau蛋白堆积是神经原纤维缠结构成进程中最前期的细胞骨架改动方式之一，tau蛋白反常过度磷酸化并构成成对螺旋丝是AD神经元发作退行性变的根底[22]。
2.3 IR与Aβ淀粉样蛋白堆积互为影响
Aβ淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，AβPP）水解后发作的相对分子量约为4 κμ的多肽，首要包含Aβ40、Aβ42等。研讨发现，IR可使Aβ淀粉样蛋白发作添加并促进其堆积，机制如下：胰岛素及IGF信号通路能促进α排泄酶活性，使AβPP发作具有神经养分效果的可溶性排泄方式sAPP（soluble amyloid precursor protein），然后能削减不溶性Aβ淀粉样蛋白的发作。当机体发作胰岛素反抗时，体内的胰岛素效能减低，一起IGF信号通路受损，α排泄酶的数目和活性下降，使sAPP排泄削减，发作更多的具有潜在神经毒性的Aβ淀粉样蛋白[23]。Aβ淀粉样蛋白促进晚年斑构成和神经元退行性病变，是AD发病机制中的重要病理生理改动。其间，Aβ的神经毒性效果首要包含以下几方面：①Aβ能够经过激活蛋白激酶GSK-3β，构成相关胆碱能神经元危害，一起添加神经元对一些有害因子的敏感性，使得相关神经元更易遭到有害因子的危害；②Aβ能够激活小胶质细胞开释相关细胞因子和炎性标志物，加剧小胶质细胞的危害程度，乃至促进其凋亡；③Aβ能够激活神经鞘髓脂酶，导致神经酰胺发作增多，而神经酰胺是一种具有神经毒性的脂质代谢产品。一起，Aβ淀粉样蛋白的堆积也可反向加剧IR的程度，机制如下：Aβ淀粉样蛋白关于胰岛从来说是一个竞争性抑制剂，二者都是胰岛素降解酶（insulin degrading enzymes，IDE）的效果底物[24]。在AD患者中，Aβ淀粉样蛋白的堆积越多，大大削弱了胰岛素与IGF信号传导通路发挥正常功用，加剧了IR的程度。因而，IR与Aβ淀粉样蛋白的增多与堆积二者互为因果关系，构成恶性循环，相互正反馈的促进了互相的严峻程度。
2.4 IR促进AD发病的血管要素
近年来，血管要素在AD发病机制中的相关研讨也逐步遭到重视。国外学者Kudo T等[25]研讨发现，当机体呈现IR后，胰岛素效能下降，使脂肪分化添加，甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇等脂类物质更多地堆积在血管内膜上，导致颅内发作微血管病变，促进动脉粥样硬化的发作，继发发作的缺血缺氧将导致AD的早老素基因突变，并一起揉捏损坏内质网胞浆，促进AD发作。
2.5 IR经过肝—脑轴途径的介导发作具有神经毒性的神经酰胺
这一理论首要来源于学术研讨范畴的一个重要的临床试验——饮食诱导肥壮模型，即缓慢高脂饲料喂食。经过高脂饲料喂食的大鼠首要发作肝脂肪性变性乃至是脂肪肝。大鼠经诱导出内脏性肥壮后，体内可开释神经毒性物质，终究导致神经认知功用的缺点[26]。详细机制如下：经过高脂饲料喂食的大鼠，肝细胞脂质（首要是甘油三酯）很多贮存，使得线粒体功用妨碍，发作氧化应激危害，发作具有神经毒性的脂质代谢产品——神经酰胺。当神经酰胺经过血脑屏障进入颅内后，将进一步危害颅内胰岛素与IGF信号传导通路，加剧颅内IR的程度，一起发挥颅内神经毒性效果，诱导AD发作[27]。
3 现在使用这一理论防备与医治AD的相关依据
经过研讨IR与AD的相关性这一理论，为防备及医治AD拓荒了新的思路与办法，且越来越多的依据证明了这一思路的有用性。①Watson GS等[28]报导，胰岛素增敏剂罗格列酮能显着改进AD的认知功用，尤其是轻度认知功用妨碍（mild cognitive impairment，MCI）的患者每天经过4 mg罗格列酮口服医治后，其回忆水平缓回忆力等均有改进，且检测患者的Aβ淀粉样蛋白水平不会进一步的添加，有用的改进与推迟了AD的开展。②Berrino F[29]报导，经过相对简化饮食结构，然后能进步胰岛素的敏感性，能够推迟乃至阻挠AD的开展进程。③近年来，一种新式的经鼻内给胰岛素医治AD成为热门。Reger MA等[30]对认知功用妨碍的AD受试者进行每天2次，每次20单位鼻腔内给胰岛素，21 d后发现，受试者的认知功均能得到必定程度改进。现在经鼻腔内胰岛素医治或将有望成为神经变性疾病尤其是AD患者的一种新的有用医治手法，且这一医治途径并不影响患者的血浆内的胰岛素水平缓血糖水平。④胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物是一种新式口服降糖药，现在利拉鲁肽和艾塞那肽这两者GLP-1类似物现已用于2型糖尿病的临床医治。其能够有用穿过血脑屏障进入颅内，具有神经突触维护效果，还能够下降颅内Aβ淀粉样蛋白的堆积，下降AD的发作率[31，32]。
4 小结与展望
近年来，跟着对AD发病机制研讨的深化，IR作为AD发病机制中的一个重要风险要素的现实及其机制变得越来越明晰。经过这一理论，咱们旨在进一步前期发觉或许开展成AD的隐匿性患者，为防备AD的发作供给了新的突破点，并对AD新的医治计划供给了重要的理论价值与新的思路。
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（收稿日期：2017-10-16）