宫颈癌发病机制和病因 缺氧诱导因子-1在宫颈癌发病机制中的效果
关涛+田晓予+张睿
[摘要] 缺氧诱导基因所表达的中心调理为缺氧诱导因子-1（HIF-1），HIF-1与肿瘤有亲近联系，首要因其表达受多种要素的调理，尤其是缺氧、肿瘤基因等，其可调控多种靶基因的转录，如肿瘤血管生成、糖类代谢等，促进肿瘤的滋润、成长及搬运。近年来，在肿瘤学研讨中，HIF-1成为研讨的一个热门。本文将妇科肿瘤——宫颈癌中HIF-1发病机制的效果及其与宫颈癌联系的研讨现状作一概述。
[要害词] 缺氧诱导因子-1；宫颈癌；发病机制
[中图分类号] R711.74[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）05（a）-0191-03
Role of hypoxia inducible factor-1 in the pathogenesis of cervical carcinoma
GUAN Tao1 TIAN Xiao-yu2▲ ZHANG Rui3
1.Department of Obstetrics and Gynecology,Luoyang Petrochemical Hospital,Luoyang 471012,China;2.The First Hospital Affiliated to Henan University of Science and Technology,Luoyang 471012,China;3.Department of Basic Medicine,Xinxiang Medical University 453000,China
[Abstract] Hypoxia inducible gene expression regulation for the center is hypoxia inducible factor-1 (HIF-1),HIF-1 and tumor have a close relationship,mainly because of its expression is regulated by many factors,especially the hypoxia,tumor gene,and HIF-1 can regulate transcription of multiple target genes,such as tumor angiogenesis,carbohydrate metabolism and so on to promote invasion,growth and metastasis of tumor.In recent years,in the research of tumor,HIF-1 become a hot spot of research.This study summarizes the role of HIF-1 pathogenesis and the relationship between HIF-1 and cervical cancer in cervical cancer.
[Key words] Hypoxia inducible factor-1;Cervical cancer;Pathogenesis
宫颈癌在妇科恶性肿瘤中较为常见。该病发病年纪逐步趋于年轻化，其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁广阔妇女的生殖健康。在肿瘤微环境下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一种十分重要的调理因子，其效果首要在于促进肿瘤血管生成、肿瘤成长及侵袭性方面，近年来，有研讨报导以为缺氧诱导因子-1（HIF-1）与宫颈癌的联系亲近。现对HIF-1的生物学特性、其在肿瘤发作机制中的研讨及其与宫颈癌的联系作扼要概述。
1 HIF-1的结构特色
HIF-1是在缺氧条件下的一种转录因子，首要存在于哺乳动物和人体的细胞内，HIF-1的蛋白水平及DNA结合活性在肿瘤的缺氧环境中均有添加，在调理缺氧诱导的基因表达中起至关重要的效果，与肿瘤的生物学行为有亲近的联系。其是一种二聚体蛋白聚合物，首要由120 kD的α亚单位（HIF-1α）与91~94 kD的β亚单位（HIF-1β）所组成，HIF-1的活性首要由HIF-1α所决议[1]。体内14号染色体包含了HIF-1α基因，其eDNA的总长度为3720 bp，编码的氨基酸有826个，有两个相对独立的羧基端的反式激活域，按捺结构域存在于两者之间，常氧下HIF-1α转录激活会遭到该结构域按捺；HIF-1与HIF-1β在核内的安稳性保持、构成DNA结合及二聚体后构象变化等有关。
2 HIF-1的活性调理及功用
细胞氧浓度会高度调控HIF-1活性水平缓HIF-1α的蛋白表达。在常氧条件下，HIF-1α组成后会很快降解，HIF-1α蛋白简直检测不到。在缺氧的条件下，会阻止HIF-1α降解，在细胞质进入细胞核后，HIF-1α与HIF-1β会发作二聚化，以此构成了一个安稳的HIF-1。缺氧时HIF-1α的蛋白可在细胞核内堆集，故HIF-1α蛋白的表达用免疫安排化学法能够测出。当时，有研讨材料证明，蛋白磷酸化、蛋白表达、降解及安稳性、转录水平的上调以及在细胞内的定位和配体的结合才能首要为HIF-1的活性调理机制。肿瘤细胞在缺氧时，CTAD诱导辅激活蛋白入核，结合了缺氧反响基因上的HIF-1和HIF结合位点，然后构成了转录开始复合物，结合后启动了方针基因的转录，而细胞在缺氧的状况下，会导致一系列习惯性反响发作[2]。影响HIF-1α转录活性及表达除缺氧外，还有许多其他要素，如原癌基因的激活、抑癌基因的失活、某些金属离子、成长因子与细胞因子等，在低氧条件下，DNA结合活性与HIF-1α蛋白的表达均会添加。
3 HIF-1α在肿瘤发作中的效果机制
肿瘤的发作、开展与肿瘤细胞的凋亡削减和过度增殖亲近相关，肿瘤细胞无限增殖或增殖过快时，会导致部分缺氧，这是肿瘤的一个重要特征。缺氧不但能促进肿瘤的滋润和搬运，还或许加速肿瘤细胞的恶性转化，乃至导致一系列基因和蛋白的表达[3]。HIF-1α作为介导细胞缺氧反响的最重要的转录因子，可经过进步肿瘤细胞的糖酵解水平、促进肿瘤血管的构成、影响肿瘤细胞的凋亡、进步肿瘤的搬运才能和侵袭。一般前期的实体肿瘤，部分会因肿瘤细胞快速增生而呈现缺氧，处于缺氧状况时，肿瘤细胞仍然能够进行增殖和滋润，这足以说明肿瘤细胞在缺血、缺氧状况习惯和进行自我调理。据研讨发现，缺氧反响基因的表达在肿瘤滋润边际部分和安排坏死区域均有，而这些基因的表达首要依靠于HIF-1α，肿瘤的滋润、搬运才能和分解程度决议HIF-1α的表达水平。在不同的肿瘤细胞系中HIF-1α的表达在必定程度上存在差异。当肿瘤逐步构成细小实体瘤后，暂时还不会构成重生血管，而关于编码糖酵解进程中各种酶基因的表达HIF-1α能够进行调控，添加糖的降解，肿瘤细胞在相对缺氧的状况下能够取得的能量供给较多，对细胞分裂或保持细胞成长都十分有利[4]。此外，转化成长因子-1α（TGF-α）基因的转录还能够经过HIF-1α添加，有利于促进细胞的增殖。在肿瘤逐步增大到必定程度时，仅依托弥散来获取营养物质和氧气是不可的，若未长入重生血管，肿瘤细胞会一向处于休眠状况[5]。此刻，HIF-1α能够使血管内皮成长因子（VEGF）添加，改进缺氧状况，构成重生血管，能促进肿瘤的成长和搬运[3]。跟着肿瘤的不断成长，在血供缺乏的状况下会导致其缺氧而坏死，在基因水平上，诱导HIF-1α的过度表达会直接调控VEGF的表达，然后促进重生血管的生成，肿瘤细胞在这种状况下还能持续成长和向远处搬运[6]。
4 HIF-1α在宫颈癌中的发病机制及研讨进展
4.1 HIF-1α与HPV
宫颈癌的发作、开展是一个长时间的进程，首要由多种要素所造成的，与细胞与基质的信号传导通路、细胞凋亡失谐和增殖以及细胞与细胞间触摸的反常有亲近的联系[7]。宫颈移行带是导致宫颈癌前病变或癌变的首要原因，其首要发作于鳞柱上皮交界处的鳞状化生进程中。人类宫颈癌发作的首要原因是高危型人乳头状瘤病毒（HPV）感染。高危HPV的E6蛋白结合p53之后，p53会损失正常的抑癌功用，而p53的缺失或失活会诱导HIF-1α的表达[8]。肿瘤血管的生成会因HIF-1α表达而添加，然后促进肿瘤成长。
4.2 HIF-1α与p53
野生型p53功用的损失也是导致宫颈癌的重要要素。在缺氧状况下，野生型p53经过与去磷酸化的HIF-1α结合介导缺氧状况下p53依靠的凋亡；野生型p53功用损失后成为突变型p53，成为原癌基因，或许直接促进细胞逃离正常的监控机制，按捺肿瘤的凋亡，促进反常增殖，参加宫颈癌的发作、开展。有研讨标明[9]，HIF-1α与p53蛋白在宫颈癌安排中的过表达，呈一致性，呈正相关，提示缺氧对宫颈癌细胞的调理或许由突变型p53 与HIF-1α一起参加，与宫颈癌的发作、开展亲近相关。
4.3 HIF-1α与VEGF
VEGF作为一种要害的成长因子，能够影响肿瘤血管的生成，HIF-1α与肿瘤微血管密度（MVD）联系亲近，而且在缺氧诱导的VEGF基因表达上起至关重要的效果。研讨发现[10]，VEGF表达在低氧时可明显添加，而且一个286 bp的缺氧反响元件（HRE）存在于VEGF基因转录开始点上游区域。有相关学者估测，所堆集起来的HIF-1在缺氧条件下经HRE诱导了VEGF的最高表达。一起相关研讨证明，HIF-1在缺氧条件下调理VEGF表达的信号传导途径中起重要效果，其首要包含两大功用：一是添加了VEGF mRNA的安稳性；二是增强了VEGF的转录活性[11-14]。现在，有材料标明，在大都恶性肿瘤安排内，HIF都有必定程度的表达，HIF-1α在宫颈癌中遍及表达，而且参加宫颈癌的血管生成[15-18]。
5 HIF-1α与宫颈癌的联系
研讨HIF-1α在宫颈癌中表达及其与肿瘤分级、分期的联系发现，在宫颈癌安排中，HIF-1α的表达呈过表达；一般肿瘤内部氧水平下降与HIF-1α的表达亲近相关，首要坐落肿瘤侵袭边际和坏死区；宫颈癌安排中HIF-1α的表达和病理分级程度、MVD相关，跟着宫颈癌的恶性程度增高，HIF-1α的表达会随之添加，说明HIF-1α参加了宫颈癌血管生成的进程，以此能作为判别前期宫颈癌和预后的首要目标[19]。宫颈癌的放疗效果与HIF-1α亲近相关，宫颈癌的放疗效果不会因其过度表达而受影响，宫颈癌进行放疗效果猜测的目标可所以HIF-1α在放疗前的水平[20-22]。一起，宫颈癌的复发率及复发后生存率与HIF-1α的表达水平也有亲近的联系，以为HIF-1α的表达水平经过检测后，能够前期猜测患者的复发状况[23-25]。
本文经过对HIF-1α在妇科肿瘤——宫颈癌中表达及其含义的研讨结果进行了总结，讨论HIF-1α在宫颈癌中的效果机制，进一步了解宫颈癌中HIF-1α的发作、滋润、开展及搬运机制，有利于说明缺氧条件下肿瘤细胞对缺氧的习惯进程，然后为宫颈癌的诊治、判别预后供给理论基础及试验根据，具有十分重要的含义。
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（收稿日期：2014-03-27本文修改：许俊琴）
[基金项目] 河南高等教育教学改革研讨省级立项项目（2009SJG LX211）
▲通讯作者