敦复医院肿瘤治疗效果怎么样 安全免疫治疗是关键

2018年,中国迎来免疫治疗元年,随着肿瘤免疫治疗研究的不断深入以及进口与国产免疫治疗药物先后登陆中国市场,我国肿瘤治疗领域已经产生了深刻的变革。上海敦复医院作为复旦大学附属肿瘤医院战略合作医院,是国内较早提供免疫治疗服务的医疗机构之一,至今已完成两千余人次的免疫治疗。然而随着免疫治疗人次的不断增加,我们逐渐意识到免疫治疗不良反应的管理,是患者能否接受有效、安全免疫治疗的关键。

免疫检查点抑制剂相关毒性可影响任何器官,源于自身反应性T细胞被激活后对宿主的破坏。免疫相关不良事件(irAE)较多影响结肠、肝脏、肺、垂体、甲状腺和皮肤,偶可累及心脏、神经系统和其他器官,可采用糖皮质激素或其他免疫调节剂控制,少有致死性事件发生。

根据美国的Wang教授在JAMAOncology杂志上发表研究,该研究回顾了世界卫生组织药物预警数据库(ViGilyze)中1600万例药物不良反应以及7个医学中心的不良反应记录,并对已发表的PD-1/PD-L1和CTLA-4研究进行分析,评估致死性免疫相关不良事件发病率,涉及药物包括抗CTLA-4单抗伊匹单抗(ipilimumab)和替西木单抗(tremelimumab),抗PD-1单抗纳武利尤单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab),抗PD-L1单抗阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和度伐单抗(durvalumab)。

研究数据源自2009年至2018年1月,Vigilyze数据库中的613例致死性免疫检查点抑制剂毒性事件。结果显示:不同治疗方案的致死不良事件变化明显。

CTLA-4治疗致死性病例多源于结肠炎(70%)

PD-1/PD-L1治疗致死性病例主要源于肺炎(35%)、肝炎(22%)和神经毒性(15%)

PD-1/CTLA-4联合治疗的致死性病例,多源于结肠炎(37%)和心肌炎(25%)

其中心肌炎的致死率最高,131例心肌炎中共有52例死亡(39.7%),内分泌毒性和结肠炎的致死率为2%～5%,其他组织器官受累导致的死亡为10%～17%。

Vigilyze数据库中致死性免疫相关不良事件

7个医学中心报告了3545例免疫检查点抑制剂治疗相关不良事件,致死率0.59%,致死原因包括心肌炎、神经毒性、结肠炎和肝炎,从症状发作到死亡中位时间为32天。将7个医学中心的数据与Vigilyze数据合并分析显示,致死性毒性主要发生于治疗早期,联合治疗、抗PD-1治疗和伊匹单抗单药治疗的中位发生时间分别为14.5天、40天和40天。

不同免疫治疗方案致死性毒性反应发生时间

该研究是目前最大规模的致死性免疫检查点抑制剂相关毒性研究,研究结果发现毒性反应通常发生在治疗开始后的早期,不同免疫检查点抑制剂方案间的毒性有明显区别。

• 不同免疫检查点抑制剂治疗方案导致的致死性毒性不同。伊匹单抗死亡以结肠炎为主,而抗PD-1治疗致死性事件的原因较多。联合治疗常导致多器官受累,近1/3死因源于心肌炎、肌炎和/或神经事件,肝炎约占20%。

• 含伊匹单抗治疗的死亡率高于抗PD-1/PD-L1治疗,即便减少伊匹单抗剂量的联合治疗也不能显著降低致死性毒性的发生率。

• 部分患者在发生致死性毒性时存在激素延迟治疗的情况,主要源于未报告或临床表现异于寻常,在某些情况下而延迟治疗可能导致死亡。

总结:免疫检查点抑制剂相关的致死性毒性发生率并不高于其他肿瘤干预措施,约为0.3%～1.3%,倾向于早期出现,不同治疗方案的致死性毒性的原因并不相同,发作后往往迅速恶化。不同专业医师对这些潜在的致死性并发症应有充分认识,并给予早期、有效的多学科治疗。

尽管美国的Wang教授所提供的研究数据非常具有意义,然而现有的临床研究已提示,不同人种与瘤种之间免疫治疗的不良事件发生率和种类皆存在差异性。随着免疫治疗在国内的相继开展与普及,越来越多的患者正在面对免疫不良反应的威胁。在此,希望在不久的将来可以有关于中国患者的免疫治疗不良反应研究,帮助更多的免疫治疗患者从容面对免疫治疗不良反应。

2018年,中国迎来免疫治疗元年。同年,为了解决免疫治疗规范化、免疫不良反应处理标准化等问题,上海敦复医院特别成立免疫治疗中心(http://yl.mifuwz.com)。中心会同近百名国内外免疫治疗专家,依照美国NCCN指南,搭建免疫治疗与不良反应两大体系,为患者提供专业的免疫治疗服务。截至2019年5月31日,中心已经提供免疫治疗服务2500余人次,受到患者及业内专业人士的一致认可。