生物碱改进胰岛素反抗研讨 GLUT4调理ZAG改进胰岛素反抗的研讨
邱贵娟 张韶君
[摘要] 胰岛素反抗（insulin resistance，IR）是指胰岛素的靶细胞或许安排对生理浓度的胰岛素反响或许敏感性下降的一种病理状况，其间这些靶安排包含骨骼肌、脂肪安排、肝脏等，是引起代谢紊乱如代谢综合征、肥壮、高血压、高血脂、高尿酸血症以及糖尿病的重要因素。最近发现锌α2糖蛋白（zinc-α2-glycoprotein，ZAG）——一种新式脂肪因子具有改进胰岛素反抗的效果。而葡萄糖转运体4（Glucose transporter 4，GLUT4）是改进胰岛素反抗的公认物质之一，GLUT4表达途径在ZAG改进胰岛素反抗中效果的研讨有助于胰岛素反抗机制的探究，而且为胰岛素反抗相关疾病供给靶向医治的根据。
[关键词] 胰岛素反抗；脂肪因子；锌α2糖蛋白；葡萄糖转运体4
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）12-0165-04
[Abstract] Insulin resistance（IR） refers to a pathological state that the response or sensitivity of insulin target cells or tissues to the physiological concentration of insulin reduced. And these target tissues include skeletal muscle， adipose tissue， liver， etc.， and are important factors that cause metabolic disorders such as metabolic syndrome， obesity， high blood pressure， hyperlipidemia， hyperuricemia and diabetes. Recently， zinc α2-glycoprotein（ZAG）， a novel adipokine， has been found to have an effect of improving insulin resistance. Glucose transporter 4（GLUT4） is one of the most important substances in the improvement of insulin resistance. The study of the role of GLUT4 expression pathway in ZAG improving insulin resistance contributes to the exploration of insulin resistance mechanism and provides the basis of targeted treatment for insulin resistance related diseases.
[Key words] Insulin resistance； Adipokines； Zinc α2 glycoprotein； Glucose transporter 4
糖尿病是世界性公共卫生问题，胰岛素反抗（insulin resistance，IR）是糖尿病的中心环节，是研讨和医治糖尿病的要点。IR是指外周安排及靶器官对内源性和（或）外源性胰岛素敏感性和反响性下降的一种代谢病理机制，而胰岛素的信号转导通路是胰岛素反抗重要分子机制，尤其是信号通路中GLUT4从细胞内囊泡中转位到细胞膜，使细胞膜外的葡萄糖转移入细胞内，进而添加葡萄糖的快速吸收，然后下降血浆葡萄糖浓度，终究添加胰岛素敏感性[1]。到现在为止仅Ceperuelo-Mallafré V等[2]发现GLUT4表达水平的升高能够调理ZAG改进胰岛素反抗进程，这有助于深入知道胰岛素反抗的分子机制，而且为其靶向医治供给根据。
1 GLUT4与IR
1.1 IR
胰岛素靶结合相应靶细胞膜上的受体，进一步活化下流的蛋白质然后发挥其生理效应，PI3K（phosphatidyl inositol-3 kinase）信号转导通路首要调理葡萄糖的吸取、改进胰岛素反抗[3]。胰岛素与细胞外表的胰岛素受体相结合，激活酪氨酸激酶，胰岛素受体底物蛋白（insulin receptor substrate，IRS）酪氨酸被磷酸化，然后激活PI3K，PI3K与二磷酸肌醇（phosphatidyl inosital biphosphate，PIP2）效果使PIP2转化成为三磷酸肌醇（phosphatidyl inositol triphosphate，PIP3），PIP3水平的升高激活含有絲氨酸/苏氨酸激酶PDK1和雷帕霉素靶蛋白，进而激活蛋白激酶AKT[4]。胰岛素信号通路的正常运转是确保胰岛素发挥效果的保证，其进程任何环节反常均可导致胰岛素效果失调，进而导致胰岛素反抗。
1.2 GLUT4
GLUT4初次作为葡萄糖转运体是由詹姆斯等于1980年代末发现的[5]，GLUT4是14个糖转运蛋白宗族其间一员，GLUT4大多存在于骨骼肌、脂肪安排、心脏中，是一种调理胰岛素发挥下降血糖效果的膜蛋白，由SLC2A4 基因编码。GLUT4与其他糖转运蛋白的不同首要是其散布受胰岛素操控[6]，在未受影响的肌细胞、脂肪细胞中，GLUT4大多在细胞浆中的囊泡内；在胰岛素的影响下，胰岛素受体被激活，细胞内上述信号通路中蛋白质发作磷酸化，GLUT4从本来的细胞囊泡内转位到发挥调理血糖水平的细胞膜，经过其朝外的葡萄糖结合受体与葡萄糖配体相结合，GLUT4发作构象的改变，然后下降血液葡萄糖浓度，进而添加葡萄糖的快速吸收，终究添加胰岛素敏感性，因而，任何导致GLUT4的下调或其功用危害均可导致胰岛素反抗[1]。肥壮小鼠和肥壮女人发展为胰岛素反抗均随同GLUT4的mRNA和蛋白质的削减[7，8]。转基因小鼠的脂肪中[9]发现GLUT4过表达能够进步体内葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。有研讨[10]发现胰岛素反抗大鼠伴骨骼肌GLUT4 mRNA的削减。在调理机体血糖稳态的进程中GLUT4起至关重要的效果，GLUT4蛋白与mRNA相对表达水平在2型糖尿病患者的脂肪内显着下降[11]。在小鼠模型中 GLUT4 蛋白表达水平的下降促进小鼠发作胰岛素反抗与糖尿病[12]。脂肪与肌肉安排中GLUT4表达添加能够改进小鼠血糖的操控与糖耐量减低[13，14]。3T3-L1脂肪细胞诱导反抗后发现GLUT4的mRNA和蛋白表达均显着下降[15]。
2 ZAG与IR、GLUT4
2.1 ZAG简介
ZAG是1961年Burgi W等[16]在血清中别离得到的，是一种从属于首要安排相容性抗原宗族（Major histocompatibility antigensⅠfamily Ⅰ，MHC-Ⅰ）的可溶性糖蛋白，其巨细为41-KD，其得名因其能被锌盐所沉积，而且电泳遷移率和血浆α2球蛋白类似。现在发现ZAG有许多生物功用，癌症诱导恶病质的动物模型研讨[17]标明ZAG过表达能够削减小鼠肿瘤脂肪含量。ZAG在肥壮受试者的脂肪安排中表达是下降的[18]，这有助于操控体重和促进脂解效果[19]。在无蛋白尿的糖尿病患者其ZAG水平是升高的，提示ZAG或许作为前期的糖尿病肾病生物目标[20]。ZAG能够按捺正常或许黑色素肿瘤细胞中黑色素的发作[21]。最新研讨发现吸烟者血浆中ZAG水平比不吸烟者中高[22]。
2.2 ZAG与IR
给予ob/ob小鼠2型糖尿病模型静脉推注ZAG（50 μg/d）5 d发现肌肉和棕色脂肪中葡萄糖水平、甘油三酯和非酯化脂肪酸别离下降了17%、25%和62%，胰岛素添加了4倍，而且经过葡萄糖耐量试验发现血糖曲线下的面积下降了53%，提示下降了胰岛素的需求量[23]。绝经后肥壮妇女别离经过6个月的单纯瘦身和有氧运动+瘦身后发现[25]臀部ZAG与体重、脂肪含量、内脏脂肪、根底代谢率和空腹胰岛素呈反比。成年生长激素缺少症与肥壮、胰岛素反抗相关[24-26]，有研讨[27]发现成年生长激素缺少患者脂肪安排中ZAG表达显着下降，而且肥壮导致的生长激素缺少与ZAG mRNA削减了80%相关，在肥壮者的脂肪安排、脂肪细胞中发现生长激素能够使ZAG mRNA表达添加。在儿童中发现ZAG在肥壮或许超重者中比正常体重者中血清水平显着下降，而且其添加与HOMA-IR指数平行，血清ZAG与BMI、空腹胰岛素呈反比，提示血清ZAG与胰岛素反抗呈反比[28]。在99例多囊卵巢综合征患者与100例健康者中，使用正常血糖-高血胰岛素钳夹技能检测其胰岛素的敏感性，用M值表明其巨细，终究证实多囊卵巢综合征患者的循环ZAG水平缓M值比健康对照组患者显着下降，提示ZAG或许减轻多囊卵巢综合征患者的胰岛素反抗[29]。
2.3 ZAG与GLUT4
在脂肪安排和骨骼肌中胰岛素影响的葡萄糖吸取首要触及GLUT4从细胞膜内转移至细胞膜外表，此进程首要由AKT/AS160信号通路激活介导[30]。而ZAG改进胰岛素反抗的机制尚不清晰，而且其是否经过GLUT4途径改进胰岛素反抗尚不断定，最近只要很少研讨证明ZAG是否经过调理GLUT4调理改进胰岛素反抗进程。每天给予雄性大鼠静脉注射ZAG （50 mg/100 g体重），接连10 d，发现大鼠体重显着下降，体质成分剖析发现为脂肪安排的下降，血糖和血脂削减36%～37%，且在脂肪安排和骨骼肌中GLUT4蛋白表现为添加[31]。Russell ST等[32]研讨结果提示人类脂肪细胞ZAG基因使脂联素、胰岛素受体底物、GLUT4的mRNA表达显着削减。Ceperuelo-Mallafré V等[2]研讨发现ZAG或许经过进步GLUT4基因表达促进根底血糖吸取。现在关于ZAG是否经过GLUT4调理胰岛素反抗的研讨甚少，其间机制也不是很清楚，这需求进一步经过试验探究其间的联系。
3展望
现在胰岛素反抗已成为多种影响日子质量疾病的一起发病机制，因而清晰其机制至关重要。而最近研讨证明ZAG或许与胰岛素反抗有着不可分割的联系，但其机制尚不清晰，因而需求很多试验清晰ZAG在胰岛素反抗发作中的效果及效果机制，将ZAG作为一种新的干涉手法供给理论根据，而且找到或许的改进胰岛素反抗的新靶点，以有用防备胰岛素反抗的发作。
[参考文献]
[1] Zhou T，Meng X，Che H，et al. Regulation of Insulin Resistance by Multiple MiRNAs via Targeting the GLUT4 Signalling Pathway[J]. Cellular Physiology & Biochemistry International Journal of Experimental Cellular Physiology Biochemistry & Pharmacology，2016，38（5）：2063-2078.
[2] Ceperuelo-Mallafré V，Ejarque M，Duran X，et al. Zinc-α2-Glycoprotein Modulates AKT-Dependent Insulin Signaling in Human Adipocytes by Activation of the PP2A Phosphatase[J]. Plos One，2014，10（6）：e0129644.
[3] Taha C，Klip A. The Insulin Signaling Pathway[J]. The Journal of Membrane Biology，1999，169（1）：1-12.
[4] Czech MP. Dynamics of phosphoinositides in membrane retrieval and insertion[J]. Annual Review of Physiology，2003，65（65）：791-815.
[5] James DE，Brown R，Navarro J，et al.？Insulin-regulatable tissues express a unique insulin sensitive glucose transport protein[J]. Nature，1988，333：183-185.