谷氨酸大脑通路 海马的谷氨酸信号通路与精神分裂症
王洪忠+++鹿勇+++李莉+等
[摘要] 多项研讨标明谷氨酸信号转导体系与精力心理疾病的发作有着亲近的联系。谷氨酸通路在中枢神经体系尤其是在海马区对神经元的成长和突触可塑性发挥侧重要的效果。本文从海马的结构和功用动身，对海马内的谷氨酸信号转导通路及与精力分裂症的发作进行总述，以更深化地了解海马认知功用及精力分裂症的发作机制。
[关键词] 海马；谷氨酸；信号转导；精力分裂症
[中图分类号] R749 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）26-0158-03
谷氨酸信号体系可影响哺乳动物大脑大多数神经元的活动，包含神经元成长和突触可塑性等[1]。谷氨酸信号体系在脑内是高度杂乱的，并且包含多个交互的受体、调理递质和多体系突触。突触前、突触后和星形细胞的功用关于振奋信号转导和一起的可塑性机制有非常重要的效果，而这不只与谷氨酸传输有着亲近的联系[2-4]，并且与谷氨酸相关的脑部疾病病理进程有关。突触结构、部分环路和特别的信号转导机制的部分特征提示谷氨酸的调理是部分性的。众所周知，海马和皮质的颞叶周围（MTL）的功用严峻依靠于谷氨酸信号体系，这也是学习和回忆功用的根底，并且，海马结构和功用的改动会导致精力分裂症的发作。这些都提示谷氨酸信号转导体系与精力疾病的病理生理有着亲近的联系[5]。临床和药理学的研讨也证明了谷氨酸信号转导体系的改动会引起精力疾病的发作[6-8]。本文将继续研讨精力分裂症和谷氨酸之间的联系，侧重评论与海马学习和回忆功用（learning and memory，L&M）相关的突触可塑性机制。曾经多项研讨现已标明海马的信号转导体系在回忆方面有侧重要的效果，因而海马内的谷氨酸信号转导体系的改动与精力、陈说性回忆的下降和精力分裂症严密相关。
1海马的解剖结构和信息传递
1.1 海马的解剖结构
内侧颞叶（medial temporal lobe，MTL）包含海马（安蒙氏角）、齿状回（DG）、内嗅皮层（EC）和下托。在鼻周和海马旁皮层中，海马陈说性回忆加工依靠谷氨酸信号转导体系。不同的海马区域有着清晰不同的回忆功用。例如DG区在回忆别离中起侧重要的效果；CA3区则支撑回忆的完结[9]。此通路是谷氨酸依靠性的，且单向传导，从EC区到DG区，然后传递至CA3和CA1区，最后到下托，构成一个微电路，在特别回忆的功用中发挥着一起的效果[10]。
1.2 海马的信息传递
大脑皮层感觉神经传递到大脑皮层海马旁，然后到EC区的Ⅱ/Ⅲ层，最后到海马亚区。这经过两个谷氨酸介导的体系发挥效果：一个是单向三突触途径，另一个是由EC区直接投射到海马的各个亚区体系。三突触途径首先从EC区到DG区，经过苔状纤维（MFs）抵达CA3区，然后经过沙飞侧支抵达CA1区。EC区Ⅱ/Ⅲ层谷氨酸盐神经元的轴突投射到DG区颗粒细胞（granule cell，GC）的树突；在DG区，此通路从DC区的GC投射到CA3区锥体神经元（pyramidal neurons，PN）的近端树突；然后在CA3区，PN穿过沙飞侧支和突触抵达CA1神经元的近端树突。CA1区的PN再投射到下托，进而反响到EC的第Ⅳ层。在EC区再双向投射到灰质的其他区域。CA3区之所以具有这样的功用，就是因为其解剖结构比较一起，由高度密布的谷氨酸组成，其来源于椎体细胞的轴突；这些轴突以专注的浓度并行投射到CA3区的其他相邻椎体细胞。下托和EC区参加海马的信息传导回路，可把信息反响到皮层下结构和大脑皮层，再返回到EC区。
衔接DG区和CA3区的MF通路的特征就是与CA3区的功用相关。很多的解剖和生理学研讨标明一个MF的轴突从DG区的富含谷氨酸的颗粒细胞开端，构成一个含有8～15个MF和18～35个中间神经元（interneurons，ITN）的突触，其与靶细胞的特异性开释有关，在不同位点Ca2+和短期或长时间突触可塑性信息的传递都沿着一个一起的轴突传递[11，12]。CA3区中间神经元中的每一个MF突触都具有明显的解剖学、电生理学和分子学特性，并具有严格操控的功用特性。有研讨标明CA3区和DG区的根本活性和功用的信号转导具有广泛的反响按捺。这种根底信号转导首要经过2个不同的MF-ITN突触：一个是突触后的富含谷氨酸非AMPA受体（GluR2-free AMPA receptors）；另一个是突触前的mGluR7 受体。这两种突触可按捺和安稳CA3区神经元的放电[11]。可是，DG区的颗粒细胞神经元遭到高频影响（high frequency Stimulation，HFS），CA3区的MF通路信号传递就会发作改动，所以HFS的活动不只可影响CA3区神经元的活动，并且可在MF-ITN突触产成长时程按捺（LTD），在MF-PN突触产成长时程增强（LTP）。MF-PN和MF-ITN突触的这种特性证明了MF谷氨酸通路严密调理CA3区神经元活动的振奋和按捺，然后引起DG区颗粒细胞的放电活动。人们估测这些动力改动在DG区和CA3区的快速回忆方面发挥侧重要效果。
2 海马细胞的谷氨酸依靠性、可塑性进程和精力分裂症
2.1 海马细胞的谷氨酸受体及信号通路
谷氨酸由葡萄糖的三羧酸循环发作，并广泛富集在振奋性突触的突触前小泡。当遭到去极化影响时，在突触前结尾Ca2+效果下，谷氨酸在囊泡集合并开释，一旦在突触和谷氨酸受体结合后，可经过振奋性谷氨酸转运体快速回收到星形胶质细胞。谷氨酸受体遭到影响可引起突触后信号级联的活动，这首要是因为蛋白激酶活动和AMP反响元件结合蛋白循环的增强引起的。这些反响首要由N-methyl-D-aspartate （NMDA）和a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid（AMPA）受体亚基的谷氨酸受体磷酸化发作，引起信号转导，导致组成型和诱导性转录因子表达添加[13]。这些信号转导的活动可影响谷氨酸受体的膜转运和Ca2+活动，然后调理突触后膜的敏感性。endprint
在学习和回忆中，NMDA和AMPA这两种促离子型谷氨酸受体发挥侧重要效果。NMDA受体是由2个GluN1亚基和2个GluN2s（GluN2a 和/或 GluN2b）亚基组成的异聚体，此受体是电压门控性受体并受Ca2+通道的活动调理。在老练安排中，GluN2a亚基在NMDA受体占优势；而在中脑，GluN2b亚基占优势，其受影响时发作的Ca2+要多于GluN2a亚基。NMDA受体激活可触发活性依靠反响的继续改动、部分是经过调理突触后膜AMPA受体完成的[14]。NMDA受体和AMPA受体介导的去极化是以谷氨酸的运送为根底，在突触可塑性方面发挥重要的效果。AMPA亚基的磷酸化和去磷酸化可改动AMPA受体的功用，导致LTP和LTD的发作[15]。
Hebbian可塑性准则操控着回忆信号的突触编码。在成人学习和开展中，突触可塑性的LTP和LTD有助于坚持神经回路活性依靠的准确性。突触前和突触后的活动是其突触活动以快速调理占优势。LTP与突触活动增强有关，并引起活动期延伸；LTD的发作是因为缺少去极化的诱导。在突触活动的前期，突触可塑性的调理发挥重要效果，一起保留了Hebbian定向回忆信号，这就能够解说不同突触可塑性的机制。例如突触缩放、内涵可塑性和突触再可塑性[16]等。突触再可塑性是一个突触广泛敏感性的调理对传入神经进行反响的进程，这个进程依靠于NMDA和AMPA受体的改动，这些改动影响突触敏感性的改动。这种突触的改动依靠于两个神经元之间而不是单个神经元电特性的改动。
2.2 精力分裂症中谷氨酸信号通路的改动
在精力分裂症患者中，突触活动增强，与突触活动添加共同的是一起海马CA3区的脑源性养分因子（brain derived neurotrophic factor， BDNF）水平也随之添加。BDNF是一种活性依靠的标志[17]，可经过其水平调查精力分裂症患者中海马可塑性的信号改动程度。曾经有研讨标明精力分裂症患者海马区的GluN1的mRNA的水平削减，特别是在DG区；伴跟着此mRNA的削减，在CA3区却伴有不明原因GluN2b水平的添加，一起在DG区还调查到NR1蛋白水平也呈现下降。现在咱们假定DG区信号转导的削减添加了CA3区的敏感性，这首要是因为CA3区富含GluN2b的NMDA受体添加引起的，然后在CA3区每次去极化中呈现谷氨酸信号转导的增强。而在DG区谷氨酸信号转导通路活动性下降，并导致PF通路活动性削弱。
3 评论
精力分裂症的谷氨酸假说现已在病理学模型中得到证明。海马功用的下降可引起精力方面的疾病，现代研讨技能现已标明脑内谷氨酸水平在精力分裂症的发作中发挥侧重要的效果。跟着根底神经科学的开展，咱们将更深化地了解精力疾病发作的杂乱机制。
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（收稿日期：2014-06-23）endprint