D葡萄糖 2—去氧—2—[氟—18]氟—D—葡萄糖组成功率的影响要素探求

陈立光 梁明泉 邓庆荣 雷震山

[摘要]意图 评论2-去氧-2-[氟-18]氟-D-葡萄糖组成功率的影响要素。办法 剖析组成进程中放射性丢失、不同的水解办法和时刻以及不同的亲核反响温度和时刻对组成功率的影响。成果 水含量下降时组成功率进步；18F-FDG最佳反响条件：亲核反响温度为110℃，时刻为180 s，酸水解时刻为 9 min。定论 经过操控乙腈含水量、反响温度及时刻等工艺参数，能有用进步2-去氧-2-[氟-18]氟-D-葡萄糖的组成功率。

[要害词]2-去氧-2-[氟-18]氟-D-葡萄糖；反响时刻；组成功率；影响要素

[中图分类号] R614.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）3（c）-0012-04

[Abstract]Objective To investigate the influence factors of synthesis efficiency of 2-deoxy-2-[fluorine-18] fluorine-D-glucose （18F-FDG）.Methods The influence of radiation loss，different hydrolysis methods and time as well as the nucleophilic reaction temperature and time of different nucleophilic reactions on the synthetic efficiency were analyzed.Results The synthetic efficiency of was increased when the content of water decreased.The best reaction conditions of 18F-FDG：the nucleophilic reaction temperature was 110℃，the time was 180 s and acid hydrolysis time was 9 min.Conclusion The synthesis efficiency of 18F-FDG could be improved by controlling the technological parameters such as acetonitrile water content，reaction temperature and time.

[Key words]2-deoxy-2-[fluorine-18] fluorine-D-glucose；Reaction time；Synthesis efficiency；Influene factors

近年来肿瘤病形势严峻，据深圳市慢病中心通报2015年全市共陈述新发20 399例，比较2014年全市人口18 547例新发病例增高了约10 %，依照一切陈述病种核算，户籍人口核算，单病种发病率为194.46/10万[1]。现在PET/CT显像已成为肿瘤前期确诊和效果点评的重要确诊设备，深圳市现在已具有两台PET/CT扫描仪，在对肿瘤患者的前期确诊、原发灶查找、医治计划拟定和效果点评中发挥了其他医学印象确诊设备无可替代的效果[2]。

18F符号的2-去氧-2-[氟-18]氟-D-葡萄糖（18F-FDG）被认为是本世纪运用价值很高的放射性药物[3]。18F-FDG归于正电子类放射性确诊用药，临床广泛用于PET/CT肿瘤确诊，国内已有近20年的临床试用前史，《我国药典（二部）》（2015版）将其收载为氟[F-18]脱氧葡糖注射液[4]。跟着我国PET/CT扫描仪的遍及以及回旋加速器药物出产体系的投入运用，18F-FDG的制备、药品质量操控和用药安全遭到国家药监部分的高度重视[5]。从18F负离子组成为18F-FDG必须由核算操控的全自动组成模块参加才干完成出产。现在深圳市仅在我中心具有一台回旋加速器药物出产体系（西门子公司Eclipse RD Cyclotron），用以出产和供给合格的18F-FDG。18F-FDG核素半衰期很短（仅为107 min），很难完成由其它城市药物中心对深圳市进行供给[6]；为确保深圳市PET/CT扫描仪显像的正电子放射性药品可以及时、安稳的被供给，在前期的硬件设备基础上拟自行研制一款新式的18F-FDG药物组成模块[7]。为了探求新模块操控条件下，组成功率的影响要素，本研讨对药物组成进程中水含量、放射性丢失、亲核反响的温度和时刻以及水解时刻均进行了调查和探求。

1 资料与办法

1.1仪器

Eclipse RD 型Cyclotron 回旋加速器（西门子公司）；药物出产体系（专利研制，发明专利申请号：201710 68609.4）；CRC-15R 型活度计、美国CAPINTEC公司出产；BBS1 38B1B/1 型组成防护热室，COMECER 公司产品；MiniGita薄层色层（TLC）仪，Raytest 公司；SW-CJ-1D型净化工作台（姑苏净化设备有限公司）。

1.2 试剂

H218O富氧水，原子丰度95%，ABX公司产品；2-三氟甲基磺酰基-β-D甘露糖（三氟甘露糖），Kryptofix2.2.2（K2.2.2），无水乙腈：均为Sigma-Aldrich公司產品；硅胶板：Whatman PE Silg/UV，Whatman公司产品；QMA柱，Alumin-N柱，C-18柱：Waters产品；AG50树脂和AG11A8树脂：50-100目，Bio-Rad公司产品。

1.3 18F-FDG出产工艺流程图

18F-FDG组成酸水解工艺流程图，见图1。

1.4 18F-FDG的制备

18F-FDG的制备包含规范的六个进程。①首先是18F负离子的发作。从O-18富氧水开端，经过p-n核反响，O-18原子核抓获一个质子的一起发射一个中子而发作18F负离子。这一步依赖于回旋加速器。②抓获和开释18F负离子。这一步根据离子交换的原理。③反响活性18F负离子的制备。这一步的首要意图是经过乙腈和水的共沸原理移除反响体系中的水分，确保第4步的符号反响体系严格要求在疏水的溶液体系中进行。④反响活性放射性18F负离子和1，3，4，6-四-o-乙酰基-2-o-三氟甲磺酰-β-d-吡喃甘露糖（1，3，4，6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoro-methanesulfonyl-β-D-mannopyranose）发作亲核反响，发作18F负离子辐射符号的甘露糖三氟磺酸酯。⑤水解移除乙酰基维护基团。⑥纯化产品，这一步移除各种中心产品并作无菌、无热源等纯化处理，运用0.22 μm滤膜过滤得到18F-FDG，并将其搜集于无菌真空瓶中。

1.5 单要素调查

剖析18F-FDG组成进程中水含量、放射性丢失、亲核反响的温度和时刻以及水解时刻对组成功率的影响；本研讨评论的组成功率均为经放射性半衰期校对后的组成产率，18F-FDG的检测参照前期试验办法[8]。

1.6 核算学办法

选用SPSS 22.0核算软件剖析数据剖析，组成功率用x±s表明，选用t查验；相关性剖析选用Pearson剖析法，以P<0.05为差异有核算学含义。

2成果

2.1 核素传输环节中水含量对组成功率的影响

氩气吹干3 min，18F的组成功率为（79.3±2.2）%，明显高于管道传输进程中不吹干时的（66.4±2.3）%，两者比较，差异有核算学含义（P<0.05）。无水乙腈密封保存条件下的18F的组成功率[（79.3±2.2）%]明显高于敞开保存时的（54.9±1.7）%，两者比较，差异有核算学含义（P<0.05）（表1）。

2.2 放射性丢失对组成功率的影响

共沸水阶段和亲核反响阶段放射性丢失与组成功率具有明显相关性（P<0.05），除乙腈阶段放射性丢失与组成功率无明显相关性（P>0.05）（表2）。

2.3 不同加热温度对组成功率的影响

跟着加热温度的升高，组成功率逐步升高，组成功率在110℃到达最高后，跟着温度的升高会呈现下降的趋势，因而，最佳加热温度为110℃，详细成果见表3和图2。

2.4不同亲核反响时刻对组成功率的影响

跟着反响时刻的延伸，组成的功率逐步升高，组成功率在180 s达最高后，跟着反响时刻的延伸会呈现下降的趋势，因而，最佳的亲核反响时刻为180 s，详细成果见表4和图3。

2.5 不同水解时刻对组成功率的影响

成果显现跟着水解时刻的延伸，组成的功率逐步升高，组成功率在水解时刻为9 min时最高，9 min之后，跟着水解时刻的延伸会呈现组成功率下降的趋势，因而，最佳的水解时刻为9 min，详细成果见表5和图4。

3评论

经过医用回旋加速器的在靶体发作核反响而发作18F负离子份额<5%，靶体的首要部分还是以水的化学方式存在[9-10]。本研讨成果显现，经过用氩气将管道内的水吹干后，组成功率明显进步。从组成上来说，三氟甘露糖的亲水性特别强，亲核替代反响进程中的水分化的氢氧根离子会和18F负离子会发作竞赛反响而下降18F-FDG的组成产值[11]，因而，出产进程中要严格操控管道残存水以及无水乙腈中的水分，尽可能下降在参加前体三氟甘露糖（进程4）前引进水分，确保出产的顺利进行，确保组成的功率[12-13]。

本研讨成果显现，共沸水阶段和亲核反响阶段放射性丢失与组成功率具有明显相关性（P<0.05），除乙腈阶段放射性丢失与组成功率无明显相关性（P>0.05），因而，经过操控共沸水和亲核反响阶段的放射性丢失，对组成功率有明显的进步效果。

本研讨成果显现，跟着加热温度的升高，组成功率逐步升高，组成功率在110℃到达最高后，跟着温度的升高会呈现下降的趋势。文献研讨[14-15]显现，亲核反响的温度比乙腈的沸点高，乙腈会一向处于欢腾状况，会带走脂溶性的中心体，因而，操控亲核反响的温度可以有用的操控中心体的含量，进步组成功率；本研讨成果提示组成体系的最佳温度设置为最佳。

本研讨成果显现，跟着体系亲核反响时刻的延伸，组成的功率逐步升高，但组成功率在180 s达最高后，跟着反响时刻的延伸会呈现下降的趋势，这可能与亲核反响时刻过长，乙腈欢腾蒸腾，放射性丢失增大，而亲核反响时刻过短，亲核反响会不完全[17-20]有关，因而，在组成进程中要严格操控亲核反响的时刻，使组成功率到达最高。

本研讨成果显现，跟着水解时刻的延伸，组成的功率逐步升高，组成功率在水解时刻为9 min时最高，9 min后，跟着水解时刻的延伸反而导致组成功率下降，这与酸水解时刻过短，水解不完全，组成功率过低，可是水解时刻过长，18F的放射性半衰期的衰减校对引起组成功率下降有很大联系[21]，本研讨成果显现最佳的酸水解时刻约为9 min。

综上所述，本药物组成体系中18F-FDG最佳组成条件为18F负离子从靶传送到组成体系的负离子QMA抓获柱进程顶用氩气将管道内的水吹干（3 min以上）；组成反响用无水乙腈应密封保存，制造時，应尽量防止在空气中的露出时刻；体系最佳的反响温度110℃，最佳的亲核反响时刻为180 s，酸水解时刻为9 min。实践中体系设置参数也获得高于传统组成模块的组成功率。

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