血脑屏障通透性 龙脑对血脑屏障通透性的双向调节作用影响要素及机制讨论

汪宏锦+吴豪杰+薛强+张继芬+徐晓玉

[摘要] 有關龙脑的研讨较多但缺少规则性总结以及效果机制的深入剖析。该文归纳收拾和剖析了近20余年来有关龙脑对血脑屏障的影响要素及其效果机制。根据现有研讨成果得出如下定论：龙脑对血脑屏障通透性影响要素有：①不同来历龙脑旋光性差异对效果效果无明显影响；②龙脑剂量在50.00～200.00 mg·kg^-1单用或许配伍运用并不影响其效果方向，仅影响其效果强度；③龙脑单用对生理性血脑屏障能敞开其通透性，对病理性血脑屏障能下降其通透性；④龙脑关于不同大脑疾病模型的血脑屏障，单用或配伍麝香运用均能下降其通透性；⑤龙脑配伍黄芪、梓醇、葛根素对病理性血脑屏障通透性有促敞开和促进药物透过的效果。龙脑对血脑屏障通透性双向调理效果的靶点和机制，与大脑内皮细胞的特别结构即紧密连接的结构与功用，以及高表达的P-gp外排效果和低胞饮内运效果有关。龙脑可经过按捺NF-κB下调P-gp，下降外排效果，进步血脑屏障通透性；也可经过促进血脑屏障胞饮效果，进步血脑屏障通透性；可经过按捺IL-1β，MMP-9表达，对立其对血管外基膜和紧密连接的降解，下降血脑屏障通透性；经过影响Ca²⁺-eNOS-NO，VEGF-eNOS-NO等通路对血脑屏障通透性或许具有双向调理效果。龙脑调控血脑屏障通透性效果的具体机制较为杂乱，有待进一步说明。

[关键词] 龙脑；血脑屏障；双向调理；NO；P-gp；紧密连接

[Abstract] In recent twenty years，there are a lot of studies about the effect of borneol on permeability of blood-brain barrier（BBB）；however，it is short of regular conclusions of effect factors and in-depth analysis of functional mechanisms. The current researching data were collected and analyzed in this paper for illuminating the effect factors and mechanisms of borneol on permeability of BBB.The following conclusions were obtained： five factors about borneol influencing the permeability of BBB. First，opticity activity of borneol had no significant effect on action effects. Second，dose of borneol in the range of 50.00-200.00 mg·kg^-1，did not affect the effect direction，but only affect its action intensity either with use alone or combination use. Third，the borneol can increase the permeability of physiological BBB，and decrease the permeability of pathological BBB. Fourth，regardless of using singly or using compatibility with musk，borneol can decrease the permeability of BBB in different brain disease models. Fifth，when used with astragalus，catalpol or puerarin，borneol can increase the permeability of BBB and promote the drugs through BBB in pathological conditions.The target spots and mechanisms of borneol′s bidirectional regulation on the permeability of BBB are related to the structure and function of cerebral endothelial cells，the exocytosis effects of P-gp and low pinocytosis internal transport effects. On one hand，borneol can down-regulate P-gp by inhibiting NF-κB to reduce the exocytosis effects of P-gp and promote the blood brain barrier pinocytosis to increase the permeability of BBB；On the other hand，borneol can reduce the degradation of basement membrane of blood vessel and tight junctions by inhibiting the expression of IL-1β，MMP-9 to decrease the permeability of BBB；moreover，borneol has bidirectional regulation effects on blood-brain barrier permeability by influencing the signaling pathways of Ca²⁺-eNOS-NO，VEGF-eNOS-NO. However，the detailed mechanisms that borneol regulates and controls the permeability of BBB are so complicated，so they shall be further proved and clarified.

[Key words] borneol；blood-brain barrier；bidirectional regulation；NO；P-gp；tight junctions

《我国药典》2015年版收载药用龙脑[1]，包含龙脑（以樟脑、松节油等为质料，经化学办法组成的精制品）、天然龙脑[樟科植物樟Cinnamomum camphora（L.）Presl的新鲜枝、叶的提取加工品]、艾片（菊科植物艾纳香Blumea balsamifera DC.叶提取的结晶）3种。龙脑的首要化学成分为龙脑（C₁₀H₁₈O），根据其来历不同有左旋龙脑和右旋龙脑之分。龙脑性味辛、苦、微寒，归心、脾、肺经，具有开窍醒神、清热止痛的成效，主治热病神昏、惊厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏倒，胸痹心痛，目赤，口疮，咽喉胀痛，耳道流脓[1]。现代药理学研讨标明，龙脑具有抗炎、抗菌、镇痛、调理中枢神经体系功用等效果[2]。龙脑对中枢神经体系的效果首要有以下3个方面：①脑维护效果，如维护病理状况下血脑屏障完好性，下降血脑屏障通透性，进步脑内超氧岐物氧化酶（SOD）活性、下降丙二醛（MDA）含量等[3]；②促透效果，促进生理条件下泛影葡胺[4]、庆大霉素[5]、伊文思蓝[6]等透过血脑屏障；③对中枢神经体系既冷静又振奋的双向调理效果，如可增强戊巴比妥钠阈下剂量的催眠效果[7]，又可缩短戊巴比妥钠和苯巴比妥钠的睡觉时刻[8]。

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是存在于脑安排和外周血液之间一个杂乱的细胞结构，操控脑脊液与血液之间的物质转运，调理和确保大脑内环境的安稳[9-11]。功用正常的血脑屏障在维护脑安排的一起，其挑选透过性也或许约束了药物进入脑内发挥效果，下降某些医治脑部疾病药物的效果[12-13]。这时就需要添加血脑屏障的通透性，增强药物的医治效果。但在另一方面，外伤、缺血、感染等多种病理要素，又或许损坏血脑屏障，添加其通透性，引起很多有害物质进入脑内，加剧脑损害，乃至可引起脑水肿[14-16]。这时应当下降血脑屏障的通透性，削减脑安排的损害。因而，调理或改进病理状况下血脑屏障通透性，促进医治药物透过功用正常的血脑屏障进入脑内发挥医治效果，在相应的中枢神经体系疾病研讨和医治中有着重要含义。

既往研讨显现，龙脑能添加血脑屏障通透性，促进药物透过血脑屏障，起到药物增效效果[3-6，17]。一起，龙脑又能保持血脑屏障结构和细胞组成的完好性并下降其通透性，然后对血脑屏障及脑安排起到维护效果[18-19]。上述研讨提示龙脑对血脑屏障具有双向调理效果。而龙脑的这种双向调理效果与影响中药双向调理效果的常见要素“成分、剂量、配伍、机体状况”哪些有关[20-21]并不清楚。龙脑的这种双向调理效果发作的分子生物学机制亦不清楚。鉴此，作者归纳收拾和剖析了近20余年来有关龙脑对血脑屏障影响及其效果机制的研讨报导，企图发现其规则，阐释其机制，以供临床和药物开发更多的参阅。

1 影响龙脑对血脑屏障发挥双向调理效果的要素

1.1 龙脑的成分不同或许并不影响血脑屏障通透性

龙脑（C₁₀H₁₈O）为龙脑中的药理效果成分，有左旋和右旋2种异构体。天然龙脑的首要成分为右旋龙脑，还含有葎草烯、β-榄香烯、石竹烯等倍半萜，以及齐墩果酸、麦珠子酸、积雪草酸、龙脑香醇、古柯二醇等三萜化合物。艾片首要成分为左旋龙脑。现代常用的组成龙脑则为消旋混合龙脑[22]。所以，3种龙脑的首要化学成分差异体现在龙脑的旋光性不同上。现在关于不同旋光性的龙脑对血脑屏障的效果是否有差异没有见报导。但田徽[23]研讨发现艾片（左旋龙脑）与组成龙脑（消旋混合龙脑）均使小鼠在脑缺血条件下的存活时刻延伸，尽管艾片组小鼠存活时刻有善于组成龙脑组的趋势，但二者并无明显性差异。王怡[24]研讨发现天然龙脑（右旋龙脑）和组成龙脑（消旋混合龙脑）均能对立大鼠急性心肌缺血，二者并无明显差异，这一成果有旁证的含义。

1.2 龙脑不同剂量并不影响对血脑屏障通透性的效果方向

王剛[25] 、黄萍[26]、董小平[27]等报导了关于生理性动物模型，龙脑剂量在50.00～400.00 mg·kg^-1单用或与安息香、槲皮素、栀子苷等其他药物配伍运用，均能敞开生理性血脑屏障。而何晓静[28]、姚洪武[29]、倪彩霞[18]选用脑缺血病理模型并别离给予龙脑2.00，66.60，200.00 mg·kg^-1，成果均为下降血脑屏障通透性，维护血脑屏障。而同样在脑缺血模型下选用龙脑与麝香配伍，刘亚敏[19]选用3.00 mg·kg^-1龙脑与1.00 mg·kg^-1麝香，姚洪武[29]选用单用66.60 mg·kg^-1龙脑或配伍66.60，133.20，200.00 mg·kg^-1龙脑与66.60 mg·kg^-1麝香，其成果均为下降血脑屏障通透性，维护血脑屏障。班炳坤[30]别离在类寒闭模型与类热闭模型上，选用66.67，200.00 mg·kg^-1龙脑与66.67 mg·kg^-1麝香，其成果也均为下降血脑屏障通透性，维护血脑屏障。可见龙脑剂量在50.00～200 mg·kg^-1单用或许配伍运用，其效果趋势相同，剂量并不影响其对血脑屏障通透性的效果方向（表1）。

1.3 龙脑关于生理性血脑屏障的通透性具有增强的效果

王刚[25] 、黄萍[26]、董小平[27]等报导龙脑剂量在50.00～400.00 mg·kg^-1单用或与安息香、槲皮素、栀子苷等其他药物配伍运用，均能敞开生理性血脑屏障，促进药物（伊文思蓝、槲皮素、栀子苷）透过血脑屏障（表1）。

1.4 龙脑单用或配伍麝香对不同大脑病理模型的血脑屏障均能下降通透性

龙脑单用能对病理条件下的脑微血管内皮细胞起到维护效果，促进血脑屏障的损害修正[31-32]。在单用龙脑的条件下，倪彩霞[16]选用脑缺血再灌注模型、姚洪武[29]选用急性脑缺血模型，班炳坤[30]别离选用类寒闭模型与类热闭模型，成果均发现龙脑能下降血脑屏障通透性，维护血脑屏障。而龙脑与麝香配伍后依然能下降上述试验中的急性脑缺血、类寒闭、类热闭病理模型，以及刘亚敏[17]所选用的脑缺血再灌注模型的血脑屏障通透性，维护血脑屏障。倪彩霞[18]、刘亚敏[19]、班炳坤[30]、何晓静[28]、姚洪武[29]等5人报导，龙脑与麝香配伍，均能下降病理性血脑屏障通透性，维护血脑屏障。但与单用龙脑组比较，配伍了麝香具有增效效果。显现：缺血、缺血再灌注、类寒闭、类热闭几种大脑疾病模型的差异，并未成为影响龙脑效果方向的要素；配伍麝香也未改动龙脑对血脑屏障效果的方向（表1）。

1.5 龙脑配伍其他药物关于病理状况的血脑屏障通透性出现敞开效果

张青等[33]选用龙脑400.00 mg·kg^-1+黄芪40.00 mg·kg^-1发现龙脑能敞开病理性血脑屏障，促进药物入脑。本课题组研讨发现[34]，龙脑200.00 mg·kg^-1+梓醇49.00 mg·kg^-1、葛根素200 mg·kg^-1可以添加脑缺血模型血脑屏障通透性，并能促进梓醇、葛根素透过血脑屏障。标明病理状况下龙脑配伍上述药物具有敞开血脑屏障的功用（表1）。

2 龙脑对血脑屏障通透性双向调理效果的机制

血脑屏障是由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞为主构成的一个实质性结构，经过脑血管内皮细胞之间的特别蛋白，即紧密连接（tight junction，TJ）将细胞膜缝合为一个完好而巨大的血-脑物质交流屏障。血脑屏障完好性与血管内皮细胞紧密连接的结构和功用密切相关[35]。紧密连接可以关闭上皮细胞的空隙，确保物质转运的方向性。紧密连接的开合和胞饮效果是血脑屏障通透性调理的首要办法。血脑屏障能在生理或病理条件下经过调控紧密连接和转运蛋白或酶的表达与活性来调整脑部的养分供给或损害修正。

血脑屏障阻挠了很多的大分子物质进入脑内，因而脑内的物质浓度与血浆有必定差异，尤其是脑内的大分子蛋白质及药物浓度较低。血脑屏障从外向内工作物质的首要途径有5条：①被迫分散，首要是一些脂溶性物质；②特别转运体，首要工作一些必需物质，如葡萄糖、氨基酸、核酸等；③受体介导的胞饮效果，首要工作蛋白质和多肽；④吸附介导的胞饮效果，首要工作一些非正电荷非特异性的大分子；⑤经过紧密连接的细胞旁路途经，首要为水溶性物质入脑的途经，这是由于紧密连接处存在的亲水性头状区域，可以阻挠脂溶性物质进入紧密连接。血脑屏障从内向外转运物质的首要途径是经过内皮细胞上的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的外排效果。血脑屏障与其他安排细胞工作的不同首要在于，向内转运的胞饮效果较弱，而脑血管内皮细胞上P-gp高表达所构成的向外转运效果较强，然后构成了屏障效果[36-38]。

2.1 龙脑可经过按捺NF-κB下调P-gp进步血脑屏障通透性

P-gp是亲脂溶性蛋白[36]，很多存在于血脑屏障的血管内皮细胞中[39]，是血脑屏障安排外排的重要办法[40]，其外排底物多为药物、毒素等异身物质。P-gp的功用受多种要素的调控。如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和内皮素-1（endothelin 1，ET-1）均能在2～3 h内按捺P-gp的表达和功用，但在长时刻效果下则均能诱导P-gp的表达。此外，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）也能快速可逆地按捺P-gp的表达和功用[41]。

龙脑可以按捺P-gp，下降外排效果，发挥敞开血脑屏障的效果[42]。龙脑关于P-gp的按捺效果最早由陈艳明通過海拉细胞系和犬肾内皮细胞模仿血脑屏障模型研讨发现[43]。龙脑在此试验中均能明显地增强长春新碱所造成的的细胞毒性，效果与维拉帕米相似。其机制或许为：龙脑是脂溶性很强的药物[1]。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是已知的血脑屏障敞开性递质[44]。当龙脑进入血脑屏障的血管内皮细胞后，因其脂溶性很强容易与亲脂溶性的P-gp结合，竞争性按捺了亲和力小的5-羟色胺与P-gp的结合，然后削减了5-羟色胺被P-gp泵出细胞外的几率，5-HT在血管内皮细胞内积蓄，导致血脑屏障敞开。当龙脑与槲皮素等药物同用时，槲皮素等药物特性与5-HT相似，由于与P-gp结合力小而避免了被P-gp泵出细胞外，然后在细胞内积蓄，进步了在脑安排含量，促进了血脑屏障敞开[39，45]。

核转录因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的按捺蛋白是IκB（inhibitor of NF-κB）。经典的NF-κB是由2种蛋白（p50和p65或许RelA） 组成的异二聚体。当细胞处于静息状况时，NF-κB二聚体与IκB宗族（以IκBα和IκBβ为代表）相结合构成三聚体，以无活性的办法存在于细胞质中。当细胞受外界信号影响时，经一系列激酶激活，促进IκBs降解，开释出NF-κB，并易位至细胞核内，参加靶基因的调控效果[46]。即当IκB表达上调时，导致NF-κB的表达下调，然后按捺了P-gp的表达[47]。很多研讨标明，醋酸铵、白藜芦醇、二甲双胍、硼替佐米等药物均可经过按捺NF-κB来按捺P-gp表达[47-51]。研讨发现，对脑微血管内皮细胞给予10，20 mg·L^-1的龙脑30 min后，核因子κB按捺蛋白IκB表达上调[52]。提示龙脑对P-gp的按捺效果或许与按捺NF-κB有关。

2.2 龙脑可经过促进细胞吞饮效果进步血脑屏障通透性

陈艳明[43]用马丁达比狗肾上皮细胞系作为血脑屏障的体外模型，给予龙脑血清24 h后调查到细胞吞饮囊泡数量添加、粒径增大，移除龙脑血清24 h后上述效果消失，说明晰龙脑能使血脑屏障细胞吞饮小泡数量增多、体积增大，且效果可逆。提示了龙脑或许经过促进细胞吞饮效果敞开血脑屏障。但在体内及由脑微血管内皮细胞等树立的血脑屏障体外模型上的此项研讨，没有见报导。

2.3 龙脑可经过按捺IL-1β，MMP-9下降血脑屏障通透性

基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）为Ca²⁺依赖性的蛋白酶，可降解血管外基膜，降解血脑屏障紧密连接，损坏血脑屏障[18]。白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）也参加介导了敞开血脑屏障的效果，并能促进MMP-9上调，联合导致血脑屏障的损坏[53-54]。相应的，经过按捺大鼠缺血性卒中模型中IL-1β的添加，可维护血脑屏障[55]，下降血脑屏障通透性。相关研讨也发现了龙脑可以下调IL-1β及MMP-9的表达，对立其对血管外基膜及血脑屏障紧密连接的降解，体现出下降血脑屏障通透性，维护血脑屏障的效果[18，56-57]。

2.4 龙脑可经过影响NO的含量双向调控血脑屏障通透性

血脑屏障通透性的重要调理分子是一氧化氮（nitric oxide，NO）。NO由神经型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）、内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）3种酶表达。生理状况下，安排细胞不表达iNOS，少数表达nNOS和eNOS，保持神经体系和脉管体系功用正常。病理状况下，神经元、星形胶质细胞、内皮细胞等安排细胞将表达iNOS，并很多发生NO，损坏血脑屏障，添加其通透性，引起脑水肿并进一步加剧脑安排损害[58-60]。

龙脑能下降病理状况下内皮细胞中iNOS表达，体现出与病理要素导致血脑屏障敞开性质天壤之别的办法，龙脑对血脑屏障的敞开效果为一种生理性的敞开[61]。课题组前期研讨也发现了龙脑可以对局灶性脑缺血模型上调eNOS表达，上调NO含量，然后敞开血脑屏障[34]。根据现有试验成果，现在较为公认的是，龙脑可以上调eNOS的生理性表达，促进血脑屏障通透性生理性敞开，而按捺iNOS的病理性表达，下降病理性血脑屏障通透性，然后对血脑屏障通透性具有双向调控效果[56，62]。

2.4.1 龙脑或许经过影响Ca²⁺-eNOS-NO通路调理血脑屏障通透性 NO敞开血脑屏障的首要通路为Ca²⁺-NOS-NO-sGC-cGMP-PKG通路[63-64]。eNOS为Ca²⁺依赖性的酶，Ca²⁺激活eNOS后，组成NO。NO的受体为可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC），当sGC被NO激活后，可将三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）转化为环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）。cGMP作为第二信使激活信号级联反响下流元件蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。PKG活化后，或许将血管扩张剂影响磷蛋白（vasodilators-stimulate phosphoprotein，VASP）磷酸化，构成PKG-VASP复合体，导致纤维形肌动蛋白（fibrous actin，F-actin）的再散布，引起血脑屏障功用的改动。此外，PKG还或许参加肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）的激活，导致MLC的磷酸化，然后影响细胞张力和细胞空隙[63-65]。

关于上述通路，Ca²⁺只能激活eNOS，不能激活iNOS，由于iNOS并非Ca²⁺依赖性的酶。研讨证明龙脑可以影响细胞中Ca²⁺的浓度，因而可以影响eNOS的表达量。例如动物试验显现，龙脑200.00，133.33 mg·kg^-1灌胃脑缺血再灌注大鼠，能极明显下降缺血侧脑安排中Ca²⁺含量[66]。体外研讨也发现，含龙脑的血清能明显按捺5-HT诱导的血小板胞内Ca²⁺升高[67]。此外，脑缺血再灌注小鼠尾静脉注射龙脑2.00 mg·kg^-1，发现龙脑能明显进步小鼠脑安排中Ca²⁺-ATP酶的生机，促进Ca²⁺从胞内排出胞外[28]。上述试验成果提示，龙脑能下降病理性脑安排细胞中Ca²⁺的浓度，但还有研讨发现龙脑可以进步正常大鼠、脑外伤和脑炎模型大鼠脑安排中的Ca²⁺含量[62]。因而，龙脑关于病理性脑安排中NO上游Ca²⁺的含量是升高仍是下降，尚有待进一步探明。

2.4.2 龙脑或许经过影响VEGF-eNOS-NO通路调理血脑屏障通透性 有文献一起指出VEGF-PI3K-Akt-eNOS-NO血脑屏障激活通路的存在[68-69]。VEGF可经过激活胞内磷脂酰肌醇激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）及其下流的Akt（亦称PKB，protein kinase B），然后上调eNOS表达，组成NO[69-72]。而PI3K/Akt-eNOS通路還可反过来激活诱导VEGF发生[73]，构成循环。

研讨发现，大鼠脑缺血再灌注损害后脑内VEGF表达明显添加，然后促进NO组成与开释增多，导致血脑屏障损害。而龙脑200.00 mg·kg^-1灌胃后，缺血侧脑安排中VEGF含量明显下降，一起脑内皮细胞、星形胶质细胞、神经元形状结构较模型组完好，紧密连接结构较明晰，提示龙脑对血脑屏障的维护效果或许与下降VEGF有关[18]。

值得注重的是，激活NO对血脑屏障的调控途经并不仅仅为Ca²⁺-NOS-NO通路和VEGF-PI3K-Akt-eNOS-NO通路。星形胶质细胞也可经过开释TNF，促进内皮细胞组成NO[74]。而还有研讨标明，给予小鼠脑内皮细胞硝普钠（NO供体）后，新长春碱在胞内的堆集添加，标明P-gp功用下调。而在ATP再生体系下，道诺霉素的吸取下降，提醒P-gp的功用康复[75]。P-gp为ATP依赖性的酶，其研讨提示NO按捺P-gp的功用或许与阻挠ATP与P-gp结合有关。龙脑对血脑屏障通透性的调控效果是否与TNF-NO，ATP-NO等其他通路有关没有见报导。总归，龙脑经过NO调控血脑屏障通透性效果的具体机制较为杂乱，有待进一步说明（图1）。

3 总结与评论

3.1 影响龙脑对血脑屏障通透性效果差异的首要要素是机体状况和配伍

根据现有研讨资料剖析可见龙脑关于血脑屏障通透性的影响如下：①不同来历的龙脑旋光性差异，对效果效果无明显影响；②龙脑剂量在50.00～200.00 mg·kg^-1单用或许配伍运用，并不影响其效果方向，仅影响其效果强度；③龙脑单用对生理性血脑屏障能敞开其通透性，对病理性血脑屏障能下降其通透性；④龙脑关于不同大脑疾病模型的血脑屏障，单用或配伍麝香运用均能下降其通透性；⑤龙脑配伍黄芪、梓醇、葛根素对病理性血脑屏障通透性有促敞开和促进药物透过的效果。综上所述，就现有研讨成果剖析，脑安排处于生理与病理的差异，以及

配伍药物的不同，是导致龙脑对血脑屏障通透性发生升高或下降不同效果的2个首要要素。

3.2 龙脑对血脑屏障通透性的双向调理效果的靶点和机制多样

血脑屏障与其他安排物质透过效果的不同首要在于以下3个方面：脑血管内皮细胞之间的特别结构即紧密连接的阻挠效果；脑血管内皮细胞向内转运的胞吞效果较弱，而该细胞上P-gp高表达所构成的向外转运效果较强。龙脑对血脑屏障通透性双向调理效果的靶点及机制首要涉及到脑血管内皮细胞的紧密连接、P-gp高表达外排效果和低胞饮内运效果。龙脑可经过按捺NF-κB下调P-gp，下降外排效果，然后进步血脑屏障通透性；也可经过促进血脑屏障胞饮效果，进步血脑屏障通透性；可经过按捺IL-1β，MMP-9表达，对立其对血管外基膜和紧密连接的降解，下降血脑屏障通透性；龙脑经过影响Ca²⁺-eNOS-NO，VEGF-eNOS-NO等通路，对血脑屏障通透性或许发挥双向调理效果。龙脑调控血脑屏障通透性效果的具体机制较为杂乱，有待进一步说明。

3.3 龙脑对血脑屏障双向调理的效果机制有必要进一步说明

许多中枢神经体系的疾病包含多发性硬化、帕金森征、阿尔兹海默病、溶酶体贮积症等[12]一起伴有血脑屏障的功用紊乱。血脑屏障中血管内皮细胞紧密连接的损坏会导致脑缺血缺氧、血管性水肿、炎症、癫痫、肿瘤等一系列的神经体系疾病。因而，根据大脑血管内皮细胞的医治靶点关于修正脑损害，抗脑感染，医治神经体系缓慢疾病，都具有重要含义和很大的使用远景[36]。已知龙脑对脑血管内皮细胞及其血脑屏障具有特别效果，但龙脑关于病理性脑安排中NO上游Ca²⁺的含量是升高仍是下降有待进一步探明；龙脑对血脑屏障通透性的调控效果是否与TNF-NO，ATP-NO等其他通路是否有关，体内试验对脑血管内皮细胞的胞饮效果是否有影响，均尚不得而知。

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[責任修改 张宁宁]