抗肿瘤药物吉西他滨 晚年尿路上皮肿瘤患者经吉西他滨辅佐化疗后生存率情况研讨

郑斌　　王钢　　周克文　　刘晓明　　樊晓栋　　朱伟智　　吴完全

[摘要] 意图 探討晚年尿路上皮肿瘤患者经吉西他滨辅佐化疗后的生计率状况。 办法 选取经尿路上皮肿瘤术后病理学确诊42例晚年尿路上皮肿瘤患者，随机分为两组，每组21例。化疗前均给予5HT3受体拮抗剂及地塞米松，对照组给予紫杉醇联合奥沙利铂计划，研讨组予吉西他滨联合奥沙利铂计划，均28 d 1个阶段，接连医治3个阶段。检测外周血T细胞亚群和肿瘤相关标志物水平，点评日子质量，长时刻随访并具体记载存活时刻，比较医治作用和生计率。 成果 与医治前比较，两组外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+下降（P<0.05），CD8+升高（P<0.05），血清肿瘤标志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125下降（P<0.01），胃口、精力、睡觉以及疲倦评分下降（P<0.05），KPS评分升高（P<0.05）；与对照组比较，研讨组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+较高（P<0.05），CD8+较低（P<0.05），血清肿瘤标志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125较低（P<0.01），胃口、精力、睡觉以及疲倦评分较高（P<0.05），KPS评分较高（P<0.05），有用率较高（P<0.05），随访生计率较高（P<0.05）。 定论 吉西他滨辅佐化疗能进步晚年尿路上皮肿瘤患者日子质量，延伸存活时刻。

[关键词] 吉西他滨；尿路上皮肿瘤；化疗；生计率

[中图分类号] R737.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）10-0097-05

Study on the survival rate after gemcitabine chemotherapy in elderly patients with urothlial tumor

ZHENG Bin WANG Gang ZHOU Kewen LIU Xiaoming FAN Xiaodong ZHU Weizhi WU Qiquan

Department of Urinary Surgery， Ningbo Urology and Nephrology Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To investigate the survival rate of elderly patients with urothelial tumor after gemcitabine chemotherapy. Methods 42 elderly patients with urothelial tumors who were pathologically diagnosed after the surgery of urothelial tumors were selected and randomly divided into two groups， with 21 patients in each group.The patients were given 5HT3 receptor antagonist and dexamethasone before chemotherapy. The control group was given the regimen of paclitaxel combined with oxaliplatin，and the study group was given the regimen of gemcitabine combined with oxaliplatin， with 28 days as a course of treatment for 3 continuous courses. Peripheral blood T cell subsets and tumor-associated markers were detected. The quality of life was evaluated，the patients were given long-term follow-up and detailed survival time was recorded. The therapeutic effect and survival rate were compared. Results CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in peripheral blood were decreased compared with those before the treatment， and CD8+ was increased （P<0.05）. Serum tumor markers CYFRA211， NSE， CEA and CA125 were decreased（P<0.01）. Appetite， spirit， sleep and fatigue scores were reduced （P<0.05）. KPS score was increased（P<0.05）； compared with the control group， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were higher in the study group（P<0.05）， and CD8+ was lower（P<0.05）. Serum tumor markers CYFRA211， NSE， CEA and CA125 were lower（P<0.01）. The scores of appetite， spirit， sleep and fatigue were higher（P<0.05）. KPS score was higher（P<0.05）. The efficiency was higher（P<0.05）， and the follow-up survival rate was higher（P<0.05）. Conclusion Adjuvant chemotherapy by gemcitabine can improve the quality of life of elderly patients with urothelial tumor and prolong the survival time.

[Key words] Gemcitabine； Urothelial tumor； Chemotherapy； Survival rate

尿路上皮肿瘤（urothelial tumors，UT）是泌尿系常见疾病之一，有多发性特色[1]。故一处发病，应重视整个尿路的病变。累及肾盂和输尿管的UT占肾肿瘤5%～7%，约占悉数UT的5%[2]。但UT好发于膀胱，故以膀胱癌最常见，且男性发病率远高于女人[3]。其病理首要表现为移行性膀胱尿路上皮肿瘤[4]，典型症状是间歇性肉眼血尿，根据间歇性与无痛特性，临床延误及时就诊时有发作。UT是相对罕见的恶性肿瘤，存在高恶性程度倾向，预后差[5]，因而需早确诊、早医治。UT为化疗敏感性肿瘤，传统MVAC（甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂）计划是晚期和搬运性UT经典和规范化疗计划，但中位有用时刻仅12～14个月[6]，且毒副反响严峻、逝世率高。因而，活跃探索UT最佳化疗计划具有重要临床价值。吉西他滨是新式去氧胞苷水溶性抗癌药物，广泛被使用于各种癌症医治。故本文将运用吉西他滨辅佐化疗医治晚年尿路上皮肿瘤患者，以评论其对生计率的影响，现报导如下。

1 材料与办法

1.1 一般材料

选取2012年1月～2014年1月在我院收治的42例晚年尿路上皮肿瘤患者，根据随机数字表法分为两组，每组21例。对照组男16例，女5例。年纪54～75岁，均匀（64.87±8.37）岁。原发部位：肾盂1例，输尿管6例，膀胱14例。分期：部分晚期4例，局限性3例，搬运性14例；研讨组男17例，女4例。年纪56～78岁，均匀（65.17±9.09）岁。原发部位：肾盂2例，输尿管8例，膀胱11例。分期：部分晚期6例，局限性5例，搬运性10例。两组基线特征比较差异无统计学含义（P>0.05），具有可比性。归入规范：均经尿路上皮肿瘤术后病理学确诊，且存在清晰丈量病灶；惯例查看（血尿惯例及肝肾功用等）均无反常；KPS评分≥70分，估计生计期>6个月，能耐受化疗；经本院医学道德会审阅经过，自己或家族签署知情同意书，自愿参加本研讨。扫除规范：伴严峻肿瘤并发症或发作远处搬运；伴其他恶性肿瘤或疾病能影响成果断定；严峻心、肺、脑等重要器官功用障碍；存在化疗禁忌证；当选前3个月内经其他抗肿瘤办法医治；精力疾病史，依从性差或病例材料不完整，无法长时刻随访。

1.2 干涉办法

对照组：予紫杉醇（安素泰，60 mg/瓶，Hospira Australia Pty Ltd，批准文号H20090175）80 mg/m2，第1、8天静脉点滴；奥沙利铂（艾恒，50 mg/瓶，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962）85 mg/m2，第2天静脉点滴。研讨组：予吉西他滨（健择，200 mg/瓶ELI LILLY AND COMPANY，H20110535）1000 mg/m2，第1、8天静脉点滴；奥沙利铂85 mg/m2，第2天静脉点滴。两组均28 d为1个阶段，接连医治3个阶段。化疗期间动态检测血惯例，Ⅱ级以上骨髓按捺予G-GSF辅佐医治。

1.3 调查方针

1.3.1 外周血T细胞亚群 均采纳医治前、后晨起空腹肘静脉血3 mL，选用美国Beckman Coulter公司出产的流式细胞仪和配套试剂检测外周血T淋巴细胞亚群水平，即CD3+、CD4+CD8+，并核算CD4+/CD8+比值。

1.3.2 肿瘤相关标志物 选用ELISA法检测血清肿瘤相关标志物水平：角蛋白19片段（CYFRA211）、糖分化烯醇酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）以及糖类抗原125（CA125），試剂盒均为南京金益柏生物科技有限公司出产，并严厉在说明书指导下操作。

1.3.3 日子质量 1990年我国拟定肿瘤日子质量（QOL）评分规范点评日子质量[7]，共包括12条目，每条目1～5分，总分为各条目分值总和，满分60分，并选取胃口、精力、睡觉、疲倦4个条目作为根据判别。其分级如下，极差：≤20分；差：21～30分；一般：31～40分；较好：41～50分；杰出：51～60分。选用Karnofsky（KPS）功用量表点评膂力状况，分值规模0～100分，得分越高，标明越健康，越能忍耐化疗带来的副作用。

1.3.4 临床作用 临床作用点评规范参照RECIST实体瘤[8]点评规范，拟定如下：完全缓解（CR），一切方针病灶均消失；部分缓解（PR），基线病灶长径和削减>30%；安稳（SD），基线病灶长径和未到达PR或添加未到达PD；发展（PD）， 基线病灶长径添加>20%或呈现新病灶。有用率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.3.5 生计率 从医治完毕后至2016年1月1日，亲近盯梢患者生计状况，以电话或门诊办法随访，具体记载存活时刻，并加以收拾。

1.3.6 毒副反响 在给药期间，动态检测血尿惯例及肝肾功用等惯例查看，并亲近调查任何或许的药物毒副作用，参照WTO抗肿瘤药物不良反响分级规范鉴定，酌情给予对症处理。

1.4 统计学办法

运用SPSS17.0软件行数据分析，计量材料以均数±规范差（x±s）标明，组间比较选用配对t查验，等级材料以率（%）标明，选用非参数查验，生计率选用Kaplan-Meier法，两两比较选用Log-Rank查验，以P<0.05为差异有统计学含义。

2 成果

2.1 外周血T细胞亚群

与医治前比较，两组外周血CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均显着下降（P<0.05），而CD8+显着升高（P<0.05）；与医治后对照组比较，研讨组CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均显着较高（P<0.05），CD8+显着较低（P<0.05）

2.2 肿瘤相关标志物

与医治前比较，两组血清肿瘤标志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125水均匀显着下降（P<0.01）；与医治后对照组比较，研讨组CYFRA211、NSE、CEA及CA125水均匀显着较低（P<0.01）

2.3 日子质量评分比较

与医治前比较，两组胃口、精力、睡觉以及疲倦评分均显着下降（P<0.05），KPS评分显着升高（P<0.05）；与医治后对照组比较，研讨组胃口、精力、睡觉以及疲倦评分均显着较高（P<0.05），KPS评分显着较高（P<0.05）。

2.4 两组临床作用比较

经3个阶段医治，对照组CR3例（14.29%），PR9例（42.86%），SD3例（14.29%），PD6例（22.22%），有用率57.14%（12/21）；对照组CR10例（47.62%），PR5例（23.81%），SD4例（19.05%），PD2例（9.52%），有用率71.43%（15/21），比较有显着统计学含义（Z=-2.043，P=0.041<0.05）。

2.5 生计率

截止2016年1月1日，未有失访，且随访成果如下：对照组逝世10例（47.62%），存活11例（52.38%），生计时刻均数为22.29个月，95%置信区间为（17.006，27.566）；研讨组逝世4例（19.05%），存活17例（80.95%），生计时刻均数为29.52个月，95%置信区间为（25.571，33.476）。经Log-Rank查验χ2=4.260，P=0.039<0.05，差异有统计学含义。

2.6 两组毒副反响的比较

化疗期间，发作血液毒性反响（贫血、血小板削减、中性粒细胞削减）和非血液毒性反响（厌恶吐逆、肝脏毒性、外周神经毒性），两组比较差异无统计学含义（P>0.05），予对症处理后，均耐受接续医治，未有退出。

3 评论

现在UT已成为常见肿瘤之一，特别代表性膀胱肿瘤是一种以高复发为特色的肿瘤[9]。UT多见于晚年人，而晚年人一般体质较差，部分存在肾功不全等状况，故MVAC计划中顺铂不宜使用[10]。临床上，针对局限性UT可选用放疗、手术等手法，但本病往往发现时多已晚期或发作搬运，失掉手术绝佳时机。RNU和膀胱袖口状切除术是迄今公认UUT-UC医治金规范[11]，但术后仍约有15%～50%随访期发作膀胱肿瘤复发。因而，活跃寻求UT新医治手法具有重要临床含义。而近年来，证明全身性化学药物能进步UT生计率[12]，进步日子质量，起到增效、增敏和减毒的作用。

吉西他滨（Gemcitabine，GEM）是一种新式脱氧胞苷类似物和核苷还原酶按捺剂[13]，常被用于肿瘤全身化疗，现已广泛用于胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌[14-15]医治，此外还发现其对肝癌、骨肉瘤等也有必定医治作用。GEM首要经过周期阻滞、DNA损害和细胞凋亡机制来诱导细胞逝世[16]。机制如下：GEM被癌细胞中脱氧胞苷激酶（dCK）转化为具有生物活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷。二磷酸核苷经过按捺RNR，然后削减了细胞中dCTP水平。不只增强dCK活性，又削减dCTP对三磷酸核苷的竞赛作用。三磷酸核苷是DNA多聚酶按捺剂，阻滞DNA链的延伸。此外，还能按捺三磷酸胞苷合成酶和脱氨酶的生物活性，然后使更多三磷酸核苷嵌入DNA链上而阻挠其进一步润饰，终究按捺癌细胞割裂，诱导其凋亡。还有报导指出，GEM经过调促凋亡蛋白和下调抗凋亡蛋白含量，来诱导非小细胞肺癌细胞的凋亡[17]。在医治作用上，研讨组优于对照组（P<0.05），且毒副反响无差异（P>0.05），提示了GEM輔助化疗医治晚年尿路上皮肿瘤有较满足作用，并临床用药安全，十分值得学习。

化疗存在免疫按捺效应，使得部分化疗药物直接作为免疫按捺剂而使用。但某些细胞毒性化疗药物可直接或直接杀死免疫效应细胞，导致免疫系统功用低下或无能。化疗后很多肿瘤细胞抗原开释损害了效应T细胞，而外周抗原数目与CD8+T细胞的免疫耐受之间存在直接联络[18]。CD4+T细胞是辅佐性T细胞，CD8+T细胞则是杀伤性T细胞，且CD4+/CD8+比值下降标明机体免疫功用下降。研讨组化疗后，CD4+、CD4+/CD8+水平较高（P<0.05），故提示GEM辅佐化疗对机体免疫功用按捺影响程度较少，或许与按捺VEGF等相关血管生成因子开释，然后按捺肿瘤血管生成，进步免疫功用[19]。CEA是现在使用较广泛的肿瘤标志物，而血清高水平CEA首要来自肿瘤细胞的排泄。CA125是一种膜抗原，也是一种经过血清测的肿瘤相关抗原。已证明，CA125与膀胱尿路上皮癌的病理分级和临床分期相关[20]，跟着严峻程度加剧其阳性表达率逐步升高。CYFRA211正常状况下，以寡聚物方式存在，含量极低。当上皮细胞癌变时，促进细胞角蛋白的降解，很多CYFRA211被开释到血液、尿液等体液中[21]，呈高表达状况。研讨组各项肿瘤标志物显着较低（P<0.01），一起佐证了GEM辅佐化疗医治晚年尿路上皮肿瘤作用显着，并与黄小叶等[22]报导根本共同。

现代医学已从单纯生物医学形式进入生物-心思-社会医学形式，越来越多患者及家族寻求高质量日子，而不是延伸苦楚的共存。针对肿瘤患者行放化疗，其终究意图在于进步患者日子质量，延伸存活时刻。但放化疗带来的毒副反响又使病况进一步恶化，加快逝世。因而，在肿瘤患者医治中，日子质量和生计率已归入传统点评方针中，并作为一个重要作用点评方针。研讨组日子质量评分均优于对照组（P<0.05），提示GEM能进步晚年尿路上皮肿瘤患者化疗后日子质量。在随访中，对照组生计时刻均数为22.29个月，而研讨组生计时刻均数为29.52个月，且生计率显着较高（P<0.05），标明GEM辅佐化疗能清晰进步晚年尿路上皮肿瘤患者生计率，延伸存活时刻，显着表现了临床医治肿瘤的含义。