免疫抑制剂用于什么病：风湿病免疫抑制剂医治致乙肝病毒再激活的临床调查

高利霞等

[摘要] 意图 评论风湿病患者运用免疫按捺剂进程中乙肝病毒再激活的发作状况及抗病毒医治的作用。 办法 26例风湿病患者被分为三组，HBV仿制组（HBsAg阳性+HBV-DNA阳性）：免疫按捺剂医治前1周加用抗病毒药拉米夫定100 mg/d；HBV无仿制组（HBsAg阳性+HBV-DNA阴性）：免疫按捺剂医治前先不加抗病毒药物，随访中如呈现HBV-DNA转阳则加用抗病毒药拉米夫定100 mg/d医治，既往露出组（HBsAg阴性+抗HBc阳性）：随访中呈现HBsAg或HBV-DNA转阳加用抗病毒医治。 成果 HBV仿制组11/13呈现HBV-DNA转阴；HBV无仿制组 4/11呈现HBV-DNA转阳；既往露出组1/2呈现HBV-DNA转阳，这5例发作再激活的患者予拉米夫定医治后HBV-DNA均转阴。 定论 兼并乙型病毒性肝炎的风湿病患者运用免疫按捺剂医治可能会导致HBV再激活，一旦呈现再激活则需及时采纳抗病毒医治。关于HBsAg阳性一起HBV-DNA阴性的风湿病患者，免疫按捺剂医治前可能需求进行防备性抗病毒医治。不能忽视既往露出的患者，需亲近监测乙肝两对半及HBV-DNA的改动。

[关键词] 风湿病；免疫按捺；乙肝病毒；再激活

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）03-0142-04

风湿性疾病是一种常见的体系性疾病，如不及时采纳有用的药物医治，会导致全身多脏器的危害，严峻者危及生命。现在首要的医治药物为免疫按捺剂，且其间的糖皮质激素是医治的根底药物。研讨已证明免疫按捺剂会改动机体的免疫功用状况，可能会使处于停止状况或低水平仿制状况的病毒从头活泼仿制，即再激活。我国是一个乙型病毒性肝炎高发区，总人口中70%～90%曾感染乙型肝炎病毒（HBV）[1]，一些存在缓慢HBV感染或既往露出于HBV的风湿病患者免疫按捺剂的运用是有必要面临的实际，医治上往往很对立，理应引起咱们的高度重视。本文旨在评论风湿病患者运用免疫按捺剂进程中乙肝病毒再激活的发作状况及抗病毒医治的作用，现报导如下。

1材料与办法

1.1一般材料

挑选2008年7月～2012年3月间在我院风湿免疫科门诊及住院的患者共26例，其间男11例，女15例，年纪13～61岁，均匀36.4岁。包含类风湿性关节炎（RA）6例、体系性红斑狼疮（SLE）8例、强直性脊柱炎（AS）6例、硬皮病（SSc）2例、混合性结缔组织病（MCTD）1例、成人Still病（AOSD）3例。

1.2当选及分组规范

一切患者的确诊均契合2005年6月公民卫生出书社出书的《临床医治攻略——风湿病分册》确诊规范。一切患者医治前惯例查肝炎全套、乙肝两对半（选用ELASA法）、肝功用及HBV-DNA（选用荧光定量聚合酶链反应法，单位：仿制/mL），依据成果分为三组：①HBV仿制组：HBsAg阳性+HBV-DNA阳性（HBV-DNA>500）组13例；②HBV无仿制组：HBsAg阳性+HBV-DNA阴性（HBV-DNA<500）组11例；③既往露出组：HBsAg阴性+抗HBc阳性组2例。

1.3扫除规范

①甲肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒、庚肝病毒等堆叠感染；②本身免疫性肝炎，严峻脂肪肝或酒精性肝炎等能够引起肝功用危害的疾病；③免疫缺点病；④肺结核。

1.4药物运用状况

糖皮质激素（为广义的免疫按捺剂）和免疫按捺剂为风湿病的根本用药，上述一切患者因病况需求均需运用两种免疫按捺剂联合医治。糖皮质激素及用法：泼尼松（0.5～1）mg/（kg·d）；免疫按捺剂及用法：甲氨蝶呤 10 mg qw、环磷酰胺 0.5/2 w、柳氮磺吡啶 0.75 bid、羟氯喹 0.2 bid、硫唑嘌呤 50 mg qd。

1.5医治办法

HBV仿制组免疫按捺剂医治前一周加用拉米夫定；HBV无仿制组免疫按捺剂医治前不加用抗病毒药物，随访中如呈现HBV-DNA转阳则加用抗病毒药物拉米夫定100mg/d；既往露出组医治前不加用抗病毒药物，随访中如呈现HBsAg或HBV-DNA转阳则加用拉米夫定；随访中HBV-DNA转阴，则停用抗病毒医治。上述三组随访中如呈现肝功用危害则及时加用护肝药物。

1.6调查目标

三组医治后每1～2个月查肝功用及HBV-DNA，既往露出组每2个月复查乙肝两对半，一起记载患者的症状及体征的改动。定时复查ESR、CRP等反映风湿性疾病活动的目标。

1.7 评价规范

1.7.1 抗病毒医治作用评价 HBV-DNA转阴指HBV-DNA<500仿制/mL。风湿性疾病作用按相应的评价规范评价。一切研讨目标随访时刻为8～30个月，均匀13.2个月。

1.7.2 HBV再激活的评价规范[2] 免疫按捺剂运用期间或之后呈现HBV-DNA浓度上升为运用前的10倍以上；或HBV-DNA由运用前的阴性转为阳性，或HBV-DNA≥10×109仿制/mL；或HBsAg阴性、抗HBc阳性者HBsAg转阳或HBV-DNA变为阳性。

1.8计算学办法

一切数据选用SPSS11.5计算软件包进行计算处理，计数材料以百分比标明，P<0.05为差异有计算学含义。

2成果

2.1 HBV仿制组

有13例，承受免疫按捺剂医治前1周加用拉米夫定100 mg/d，随访期间有11例在医治后2.5～8个月（均匀5.2个月）转阴，转阴率85%；有2例（15%）在医治后呈现HBV-DNA逐步下降，开端下降时刻别离呈现在第2个月、第4个月，最高较医治前下降3×104仿制/mL，随访期间一向未转阴，这2例患者医治前HBV-DNA均大于1×105仿制/mL。13例患者中有4例患者医治期间呈现肝功用危害，但转氨酶均在正常值的2倍以下，经护肝医治后肝功用均康复正常。endprint

2.2 HBV无仿制组

有11例，经免疫按捺剂医治后有4例（36%）在医治后4～10个月（均匀6.5个月）呈现HBV-DNA转阳，且转阳时HBV-DNA均大于1×103仿制/mL，加用拉米夫定医治后均转阴，其间3例一起或随后呈现肝功用危害，但临床无相应不适症状，经活泼护肝医治后肝功用均康复正常；7例（64%）在随访期间HBV-DNA一向阴性。

2.3 既往露出组

有2例，随访期间有1例在医治后第6个月呈现HBsAg转阳，一起呈现肝功用危害，转氨酶大于正常值的2倍以上，第10个月后呈现HBV-DNA转阳，予拉米夫定及护肝医治后肝功用康复正常，HBV-DNA转阴。另1例在随访期间HBsAg一向阴性。

2.4 三组患者乙肝病毒再激活及抗病毒作用状况

见表1。

表1 三组患者乙肝病毒再激活及抗病毒作用状况

2.5 5例发作乙肝再激活患者的临床材料

见表2。

表2 5例发作乙肝再激活患者的临床材料

注：SLE：体系性红斑狼疮；RA：类风湿关节炎；AS：强直性脊柱炎

3评论

免疫按捺剂可导致HBV再激活已得到公认。详细机制为：给予免疫按捺剂后，机体的免疫力遭到按捺，HBV很多仿制，感染更多的肝细胞；当免疫按捺剂减量或停药后，机体免疫力逐步康复，敏捷发作机体对受HBV感染的肝细胞的免疫杀伤[3]；糖皮质激素更易引起HBV再激活，它能作用于HBV中操控病毒仿制和转录活性的皮质激素应对元件，然后直接促进HBV仿制[4]。而免疫按捺剂是医治风湿性疾病的首要药物，故风湿病患者兼并有HBsAg阳性时，在医治进程中必然可能会导致HBV仿制活泼。近年来国外已连续有报导。Calabres等[5]报导在小剂量泼尼松联合免疫按捺剂医治类风湿关节炎进程中呈现乙肝再激活。对38例风湿病兼并缓慢乙肝感染患者随访发现18%的患者呈现HBV仿制活泼，其间87.5%的患者运用了不同剂量的糖皮质激素和一种免疫按捺剂[6]。本研讨成果发现HBV无仿制组及既往露出组在免疫按捺剂医治进程中有5例发作再激活，患者HBV再激活后经抗病毒医治，均呈现HBV DNA转阴。提示咱们一旦呈现再激活，需及时加用抗病毒医治。

但尚无相关报导证明何种免疫按捺剂与HBV再激活联系最亲近。从现在的报导看：羟氯喹、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶单药都会引起HBV再激活[7，8]。2009年国内的叶华等[9]学者初次对兼并缓慢HBV感染的风湿性疾病患者用药安全性进行了研讨，成果显现MTX（≤10mg/周）或LEF（10mg/d）对HBV仿制的影响较小。本研讨从5例发作乙肝再激活患者的临床材料中调查到：有4例均运用了糖皮质激素，所运用的免疫按捺剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶。这与以往学者的研讨成果根本共同。

HBV再激活常发作于HBsAg阳性的患者，但人体感染HBV后，即便HBsAg消失， 处于HBsAg阴性期间，肝内仍可能存在低水平HBV仿制[10]，运用免疫按捺剂后呈现HBsAg转阳或HBV DNA转阳。这也是本课题规划调查既往露出组的原因。咱们共调查了既往露出患者2例，其间1例为SLE患者，在运用足量激素及硫唑嘌呤联合医治后第6个月呈现HBsAg转阳，第10个月后呈现HBV-DNA转阳，给予抗病毒医治后HBV-DNA转阴。提示咱们对既往感染的患者的HBV再激活不容忽视，免疫按捺剂医治进程中需亲近监测乙肝两对半及HBV-DNA状况，及时采纳办法，避免严峻的肝危害发作。

亚太肝病学会（APASL）、欧洲肝脏研讨会（EASL）及我国的缓慢乙型肝炎防治攻略[11]均引荐：对因其他疾病而承受化疗、免疫按捺剂（特别是肾上腺糖皮质激素） 医治的HBsAg阳性者， 即便HBV-DNA 阴性和ALT 正常，也应在医治前即开端服用拉米夫定。到现在为止风湿范畴尚无对风湿病患者免疫按捺剂医治中防备HBV再激活的攻略或一致。Kalyoncu等[12]对11例HBsAg（+）的风湿病患者做了均匀13.8个月的随访研讨显现：风湿性疾病患者防备运用抗病毒医治能够下降乙肝再激活的发作率。本研讨发现HBV无仿制组11例中有4例在医治后的4～10个月（均匀6.5个月）呈现HBV-DNA转阳，可见再激活可在较短时刻内呈现。提示咱们对这部分患者可能需进行防备性抗病毒医治。

已有研讨证明拉米夫定是现在我国抗HBV医治的一线药物，且作用必定[13]，本研讨在HBV仿制组承受免疫按捺剂医治前1周加用拉米夫定100mg/d，11例转阴，转阴率85%；2例在医治后HBV-DNA逐步下降。但长期运用拉米夫定防备性抗病毒医治，其耐药率会跟着时刻的延伸而逐年递加。有报导标明，对拉米夫定耐药者加用阿德福韦酯可获得满足作用。本研讨中HBV仿制组患者医治前运用拉米夫定抗病毒医治后有11例在医治后2.5～8个月（均匀5.2个月）转阴，有2例在医治后第2个月、第4个月呈现HBV-DNA逐步下降，随访期间一向未转阴，提示咱们可能呈现了耐药状况，需更改抗病毒药物，进步抗病毒的作用。

总归，兼并乙型病毒性肝炎的风湿病患者运用免疫按捺剂医治可能会导致HBV再激活，在临床中应引起高度重视。风湿病免疫按捺剂医治进程中需定时亲近监测HBV-DNA水平，一旦呈现再激活则需及时采纳抗病毒医治。关于HBsAg阳性一起HBV-DNA阴性的风湿病患者，免疫按捺剂医治前可能需进行防备性抗病毒医治。不能忽视既往露出的患者，需亲近监测乙肝两对半及HBV-DNA的改动。

[参考文献]

[1] Custer B， Sullivan SD， Hazlet TK， et al. Global epidemiology of hepatitis B virus[J]. J Clin Gastroenterol， 2004， 38（10 Suppl）：S158-168.endprint

[2] Yeo W， Chan PK， Zhong S， et al. Frequency of hepatitis B virus rectivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy： A prospective study of 626 patients with identification of risk factors[J]. J Med Virol，2000，62（3）：299-307.

[3] Lalazar G， Rund D， Shouval D. Screening， prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies[J]. Br J Haematol， 2007， 136（5）：699-712.

[4] Tur KR， Burk RD， Shaul Y， et al. Hepatitis B virus DNA contains a glucocorticoid responsive element[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1986，83：1627 -1631.

[5] Calabrese LH， Zein NN，Vassilopoulos D. Hepatitis B virus（HBV） reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases：assessment and preventive strategies[J]. Ann Rheum Dis，2006， 65： 983-989.

[6] Thong BY，Koh ET，Chng HH，et al. Outcomes of chronic hepatitis B infection In oriental patients with rheumatic diseases[J]. Ann Acad Med Singapore，2007，36（2）：100-105.

[7] Mok MY，Ng WL，Yuen MF，et al. Safety of disease modifying antirheumatic agents in rheumatoid arthrit is patients with chronic viral hepatitis[J]. Clin Exp Rheumatol，2000， 18：363-368.

[8] Thong BY， Koh ET， Chng HH，et al. Outcomes of chronic hepatitis B infection in Oriental patients with rheumatic diseases[J]. Ann Acad Med Singapore，2007，36（5）：100-105.

[9] 叶华， 陈适， 栗占国. 风湿病兼并缓慢乙型肝炎病毒感染患者用药安全性的临床研讨[J]. 中华风湿病学杂志，2009，13（5）：324-327.

[10] 王蜀强，江南. 免疫按捺剂致乙型肝炎病毒再激活研讨进展[J]. 有用医院临床杂志，2010，7（3）：106-108.

[11] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感患病学分会. 缓慢乙型肝炎防治攻略[J]. 中华肝脏病杂志， 2005， 13（12）： 881-891.

[12] Kalyoncu U，Yonem O，Calguneri M， et al. Prophylactic use of lamivudine with chronic immunosuppressive therapy for rheumatologic disorders[J]. Rheumatol Int，2009， 29（12）：777-780.

[13] 曾文铤，黄晓菡，等. 康宁胶囊联合拉米夫定医治缓慢乙型肝炎的作用[J]. 现代医院，2011，（11）：22-24.endprint