1例陈述并文献温习 Beckwith—Wiedemann 综合征1例及文献温习
王子威+陈莹
[摘要] 意图 知道Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS）临床特色、医治及基因特征。 办法 总结剖析1 例BWS 患儿的临床体现、确诊、随访和基因检测成果，并进行文献温习。 成果 本例患儿具有巨舌、脐疝、血管痣、低血糖、内脏肥壮、肾脏发育反常、先天性心脏病等BWS典型症状，一起基因印迹显现母源KvDMR去甲基化。 定论 临床上发现新生儿存在巨舌、短暂性低血糖、脐疝、面部鲜红斑痣等体现，应考虑BWS 或许。
[关键词] Beckwith-Wiedemann综合征；表观遗传学；DNA甲基化；印记基因；Wilms肿瘤
[中图分类号] R726.5 [文献标识码] C [文章编号] 1673-9701（2016）26-0155-03
表观遗传学是近年来医学研讨的新热门，而Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS）是研讨表观遗传学的代表性疾病之一。本病是一种稀有的先天性印记基因表达反常综合征，印记基因最具特征的标志是DNA 取得甲基化和去甲基化，其致病基因坐落第11 号的染色体短臂15.5 区域，以脐膨出、巨大舌和身体的一侧成长过剩为首要体现，临床上还可见短暂性低血糖、面部鲜红斑痣、内脏肥壮、肿瘤等其他体现。本文经过介绍我院收治的1例Beckwith-Wiedemann 综合征患儿状况，以进步临床医师对本病临床体现、确诊、发病机制的知道，现报导如下。
1 病例材料
患儿，女，36+1周早产，于2014年9月25日9：35于我院产科出世，患儿系第1胎第1产，安产，其母胎膜早破5 h，产前无宫内困顿，生后Apgar评分1 min、5 min均为10分，出世体重3600 g，羊水、脐带未见反常，胎盘大，生后发现患儿舌大伴吐舌，为进一步医治转入我科。
母孕史：其母孕期规则产检，孕29周时宫内B超提示胎儿双肾增大，孕34周时宫内B超提示胎儿巨舌症？宗族史：父母体健，非近亲结婚，否定宗族遗传病病史及中毒、外伤史。
入院查体：体重：3550 g，身长：50 cm，头围：33 cm，神清，精力反应可，眼裂稍小，鼻梁低平，舌大，吐舌，哭声嘹亮，悠扬有调，面子可见红斑，前囟平软约1.5 cm×1.5 cm，左顶部可触及2 cm×2 cm×3 cm血肿，心音有力，律齐，心前区未闻及杂音，两肺呼吸音清，腹软，腹正中剑突下至脐部可见一条状拱起，哭闹时显着，脐根部粗大，肝肋下2 cm，质软边锐，脾肋下未及，双侧肢体对称，无偏身肥壮，四肢肌张力正常。
辅佐查看：血尿便惯例无反常，血生化无反常，TORCH（-），血胰岛素（空腹）3.35 μIU/L（3.3～19.5 μIU/L），超声心动图：房距离残缺3 mm，继发孔型。腹部B超：肝脏增大，双肾增大，双侧肾盂别离。
小儿外科：脐疝，腹白线疝。皮肤科：面部鲜红斑痣。口腔科：舌体良性肥壮。
诊治经过：入院第2天呈现血糖偏低（2.5 mmol/L），经喂食糖水及奶、静脉输入葡萄糖，血糖康复正常。住院期间每天均在空腹喂奶前有1～2次血糖偏低，经加强喂食后血糖正常。
出院后随访：出世后40 d，混合喂食，血糖监测正常。右侧肢体较左边偏大（右上肢、下肢较左边长0.5 cm，右下肢较左边粗0.5 cm），活动好，肌张力正常，用力时腹中线部位膨隆。血AFP 257.6 ng/mL（<10.9），CEA 2.48 ng/mL（<5.0），腹部超声：肝脏轻度增大。出世后70 d，混合喂食，身长58 cm，体重6.5 kg，吃奶好，血糖监测正常，右侧肢体较左边偏大。出世后11个月，体重8 kg，血糖监测正常，右侧肢体较左边偏大（双上肢等长，右下肢较左下肢长1.0 cm，右下肢较左下肢粗1.0 cm），活动好，肌张力正常，智力发育未见显着落后，追光追物，能认人。
MS-MLPA成果：母源KvDMR去甲基化，母源H19甲基化或父源的单亲二倍体。
2 评论
2.1 发病率及病因
Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS）特征性症状是脐膨出、巨大舌和身体的一侧成长过剩。BWS是一种成长调理性疾病，体现为体细胞的过度增生，估量BWS 的发病率至少为1∶13 700[1]。男女发病率相同，但关于同卵双胎时，女胎的发病率显着升高。BWS逝世率约10%，仅次于先天变形和早产，坐落新生儿前期逝世病因的第3位[2]。现在发现辅佐生殖技能或许会添加BWS发作率，选用辅佐生殖技能怀孕的母亲产出BWS患儿的机率是4.6%，而正常怀孕产出BWS患儿的机率是0.8%[3-5]。BWS的致病基因坐落第11号的染色体短臂15.5区域（11p15.5），由11p15.5区域母源或父源性印记基因表达缺点所造成的[6，7]。基因组印记是一种表观遗传润饰，指来自父方和母方的等位基因在经过精子和卵子传递给子代时发作了润饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性，这种润饰常为DNA甲基化润饰，也包含组蛋白乙酰化、甲基化等润饰。印记基因最具特征的标志是DNA 取得甲基化和去甲基化，与BWS相关的染色体印迹区域包含两个印迹域：IGF2/H19、CDKN1C/KCNQ1OT1。
在BWS病例中，一些致病基因的改动现已断定[8]：（1）KvDMR1去甲基化（发作率<50%），该甲基化反常会引起KCNQ1QT 过度表达，然后导致KCNQ1和受其调理的CDKN1C 基因表达下降。CDKN1C是一种成长按捺基因，其表达下降会导致临床呈现过度成长、器官增大；大部分BWS病例为发出，可是当CDKN1C发作点骤变时也存在宗族性BWS[9]；（2）H19DMR甲基化（发作率<5%），相反的甲基化缺点，H19DMR甲基化与去甲基化会引起临床上两种不同的疾病：BWS与Russell-Silve综合征（Russell-Silver syndrome，RSS）[10]；（3）父亲单亲二体（发作率<20 %）；（4）CDKN1C基因骤变（发作率5%）；（5）染色体重排（发作率<1%）和易位或倒置（发作率<1%）。
2.2临床体现及确诊
依据国外Moreira-Pinto[11]研讨剖析，常见临床体现依照发病机率的凹凸，摆放如下：（1）巨舌症发病率大约97%，是一个最常见的症状；（2）巨大儿约占88%；（3）面中部发育不良发病率约85%，面部变形一般在3岁前呈现，到成年后，BWS面部变形变得很不显着[12]；（4）腹壁残缺发病率约80%；（5）内脏（ 肝、脾、胰、肾、肾上腺等） 肥壮发病率约66%；（6）耳皱褶及切迹发病率约63%；（7）低血糖发作率约54%，机制为胰岛素细胞增多导致胰岛素排泄增多[13]；（8）鲜红斑痣发作率约54%；（9）偏侧增生发作率约14%；（10）肿瘤发作率约7.5%。BWS最常见的兼并肿瘤是胚胎性恶性肿瘤，如肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、肾上腺皮质癌、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤，尽管发作肿瘤的危险<7.5%，可是每种BWS伴发肿瘤的发作率是不一样的。最常见的肿瘤是Wilms肿瘤，其次是肝胚细胞瘤、神经母细胞瘤和肾上腺皮质癌，大多数肿瘤发作在8～10岁[14]。H19DMR甲基化和父亲单亲二体显现肿瘤的危险最高，大约>25%，特别好发肾母细胞瘤、肝母细胞瘤。KvDMR1去甲基化好开展肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤和肾母细胞瘤，发作率<5%。发作肿瘤危险最低的是CDKN1C基因骤变，发作率<1%，CDKN1C基因骤变的患者只要发作神经母细胞瘤或许，还有一些发出临床体现如心脏肥壮、肾脏髓质发育不良、胎盘增大、脐带过长、羊水过多、骨龄提早[15]。
综上所述，本例病例患儿具有巨舌、脐疝、血管痣、低血糖、内脏肥壮、肾脏发育反常、先天性心脏病等BWS典型症状，一起基因印迹显现母源KvDMR去甲基化，进一步证明BWS确诊，经过后期的门诊随访，该患儿逐渐呈现偏身肥壮，低血糖逐渐纠正，未发现呈现肿瘤，智膂力发育正常。
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（收稿日期：2016-06-06）