肠缺血再灌注损害 缺血再灌注损害对肠屏障的效果和影响
樊立辉+傅廷亮+韩新令
[摘要]肠黏膜屏障是肠道中使肠内细菌及内毒素不进入机体的一层重要生物学屏障，为机体本身维护机制重要组成之一。肠黏膜屏障首要由机械屏障、生物屏障和免疫屏障组成，各部分又有不同的分子生物学组成、不同信号通路以及不同的效果，且各屏障间彼此和谐、彼此效果，一起组成一个完好的肠屏障体系，一起维护机体免于受外部病原微生物的危害。在不同原因的病理性要素影响下常可引起肠道缺血，而肠缺血再灌注危害后肠屏障受损是此进程中常见的危害之一。缺血再灌注危害中肠屏障功用的危害机制包含多种要素，其间首要对肠屏障的三个重要组成结构引起危害，本文对缺血再灌注危害对肠屏障功用的影响的相关研讨进行总述。
[关键词]肠屏障；缺血再灌注危害；多器官功用妨碍综合征
[中图分类号] R574 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）05（c）-0015-04
[Abstract]The intestinal mucosal barrier is a important biological barrie which protect the body from intestinal bacteria and endotoxin， and it is an important part of the body′s prote-ctive system.It consists of three parts：mechanical barrier and intestinal mucosa barrier of biological barriers and immune barrier，and every barrier has different structure，different molecular regulation mechanism and biological function.At the same time，this three parts unifies in together through their signaling pathways organically and defense foreign antigen material for the body.In clinic，pathological batter in different reasons often cause intestinal ischemia，and intestinal ischemia-reperfusion injury after intestinal barrier damage is the common pathological changes.Intestinal barrier function change has multiple factors in ischemia-reperfusion，ischemia and reperfusion in intestinal will damage the three parts.This paper will write a review about the influence of ischemia-reperfusion injury on function of intestinal barrier.
[Key words]Intestinal barrier；Ischemia-reperfusion injury；Multiple organ dysfunction syndrome
肠道作为人体的重要器官，其对食物的消化、吸收及机体所需能量的保证起着重要效果，一起还有重要的屏障功用[1]。肠屏障是指肠道经过相关维护机制阻挠肠道内有害物质侵入血液体系，并经过循环体系进去体内远处安排器官的结构和功用。据研讨标明肠缺血再灌注危害在全身性的细菌感染、多器官功用妨碍、休克等严峻疾病及其发展进程中起着重要效果[2]。而这些病理进程的开始发动机制首要是因为肠屏障功用受损，导致肠道内很多细菌及内毒素侵入体内引起的机体应激和各种损坏性危害，构成恶性循环，危及生命。肠屏障首要由机械屏障、生物屏障和免疫屏障构成：肠道机械屏障首要是由肠黏膜上皮细胞间严密连接组成的，其在肠屏障组成中占有中心位置[3]；生物屏障首要是由肠道内寄生菌及其相关排泄物组成的动态平衡微环境[4]；免疫屏障首要是由黏膜内相关淋巴结及肠内免疫细胞所排泄的抗体（S-IgA）发挥效果构成的[5]。
肠缺血再灌注危害（IIRI）为多种疾病一起的病理生理进程，其不只构成肠黏膜屏障受损，肠道细菌易位、炎性介质及细胞因子的开释，还会构成远隔器官的危害，乃至终究可引起全身炎症反响综合征和多器官功用妨碍综合征（MODS），并要挟生命[6]，因而，把握肠缺血再灌注对肠屏障的效果及其机制，关于在肠缺血再灌注危害中前期维护肠屏障正常功用有重要效果。
1肠屏障的组成
1.1肠道机械屏障
肠道机械屏障首要是由肠黏膜上皮细胞、肠黏膜表层的黏液层、严密连接和黏膜下固有层组成[7]。肠绒毛首要由吸收细胞和杯形细胞组成，杯形细胞的排泄物可对肠黏膜起着重要的机械和化学维护效果。因为吸收细胞的严密摆放这一特性，为肠黏膜的机械屏障供给了重要的生物学根底，这一严密结构为阻挠肠内细菌和内毒素侵入机体供给了重要防护。由此组成的维护结构能抵挡肠内病原体或有害物质进一步侵入深部安排，维护肠道上皮对各物质的挑选通透性功用的正常发挥[8]。此外肠道上皮内还有内排泄细胞和帕内特细胞，这两种细胞对肠黏膜屏障功用起着强化效果。一起作为肠道上皮细胞中一种少量存在的小结相关上皮细胞，其在快速摄入抗原和有害微生物，并将相关信息呈递给肠黏膜内相关免疫细胞，终究发动肠道免疫更能。腸黏膜首要由单层柱状上皮细胞组成，相邻的单层柱状上皮细胞之间可以经过严密连接复合体而连接成一个有机的全体，然后加强了上皮细胞间的严密程度。其间严密连接首要由严密连接蛋白、缝隙连接蛋白以及细胞桥粒[9]组成。严密连接蛋白可防止肠腔内物质自在穿过细胞间空隙及上皮细胞层进入机体，导致机体的相关炎症反响。肠黏膜下方的结缔安排层和固有层也对肠黏膜屏障起到支撑效果，其内的成纤维细胞、浆细胞、巨噬细胞、肥大细胞等一起构成肠道机械屏障[10-11]。
1.2生物屏障
机体肠道内生计着着很多的细菌，肠道安排细胞正常生命活动下常驻菌群彼此依赖、彼此效果构成一个生物稳态体系，该微生物稳态体系构成肠道生物屏障，即生物屏障。肠道的正常生物活动中，许多的厌氧菌生计与肠黏膜外表，而且这些厌氧菌群可以发作短链脂肪酸， 并激活相关信号通路发动肠道免疫体系来抵挡致病因子的危害，使得肠道内激活的免疫体系与肠内看病因子构成动态平衡，坚持肠道的正常吸收、消化和排泄功用[12]。可是当肠缺血再灌注危害时，因为肠道内部分致病菌很多繁衍或凋亡，而且在肠道细菌发作的很多致病因子侵袭效果下，肠道内微生物体系的动态平衡被损坏，导致肠道细菌和内毒素进入机体，假如在此发展进程中得不到有用的干涉，将会进一步引起全身炎症应激，导致全身多器官受损[13]。
1.3免疫屏障
肠道为体内触摸外源性抗原最多的器官之一，是人体最大的“储菌库”和“内毒素库”。肠腔对食物、药物的挑选性摄入，而對肠腔内细菌和内毒素的有用阻挠不只因为肠黏膜机械屏障，还有赖于肠道的免疫屏障（即肠道内相关淋巴样安排）[14]。据研讨标明，肠道是机体内最大的免疫器官，肠免疫屏障首要是由诱导部位的免疫细胞触摸、剖析抗原，并将抗原信息进一步呈递给发作详细效应的免疫细胞，并对侵入机体的有害抗原发作杀灭效果，构成肠道的免疫体系 [15]，其间各免疫细胞发作的IgA介导的体液免疫可对肠黏膜屏障起到维护效果。当细菌穿透肠黏膜上皮细胞时，sIgA会与细菌的特异性抗原相结合，构成抗原抗体复合体并影响肠道细胞使得黏液排泄量添加，终究起到加强肠屏障的功用[16]。
2缺血再灌注对肠屏障的影响
2.1缺血再灌注对机械屏障的危害
当肠道因各种病理要素而导致缺血时，肠黏膜上皮细胞内线粒体的功用遭到损坏，引起细胞内氧化磷酸化反响遭到严峻影响，细胞的有氧代谢发作妨碍，引起ATP发作很多削减，导致上皮细胞膜上能量依赖性钠-钾泵功用紊乱，导致细胞内水、钠潴留，然后构成细胞水肿乃至坏死。一起因肠缺血再灌注时，内质网应激[17]，导致内质网钙离子耗竭，一起能量依赖性钙泵功用受损，使得钙离子的转运遭到严峻影响，导致细胞质内钙离子超载。因钙离子很多进入线粒体，使得线粒体细胞色素氧化酶功用失谐和锰-超氧化物岐化酶（SOD）活性下降，促进了细胞内ROS的发作[18]。细胞内ROS的显着增高又对细胞内各未关结构发作严峻损坏效果，终究引起细胞的凋亡添加。细胞内氧自在基的过渡生成与钙超载两者彼此促进，引起细胞内级联性损坏反响，终究将导致肠黏膜上皮细胞的凋亡添加，引起肠黏膜通透性的添加，使得肠腔内细菌及内毒素很多进入体内[19]。
当安排器官的血流得以康复时，肠黏膜缺血再通时会加剧安排细胞的危害。现在认为肠缺血再灌注危害首要有3种机制：①缺血再灌注时引起血管内皮细胞间黏附分子表达上调，中性粒细胞将会于部分反常集兼并被激活，在炎症因子的趋势下找到并吞噬细菌[20]。活化后的中性粒细胞在吞噬有害抗原时需求很多的氧，并在此进程中激活细胞膜上的NADPH氧化酶和NADH氧化酶，并生成很多的NADP、NAD和活性氧自在基，活性氧自在基经过自发性歧化效果生成过氧化氢，而H2O2在体内经过复原反响终究发作OH-。炎性介质可以和这些被开释的活性氧自在基彼此效果，导致蛋白质和核酸的危害，使得肠黏膜上皮细胞无法修正，然后导致细胞功用妨碍乃至逝世，损坏肠屏障正常结构和功用，乃至损坏全身免疫防护功用[21]。②缺血再灌注还会激活诱导型一氧化氮合酶，引起一氧化氮生成增多，细胞内支架被高浓度的一氧化氮所损坏，导致细胞逝世及细胞间严密连接损坏。③肠道再灌注后，很多活性氧代谢产品（ROS）集合在原缺血安排器官处。细胞内的蛋白质、核酸、脂质等被ROS危害，因为细胞内履行生命活动的大分子物质被损坏，导致细胞的正常生命活动受严峻影响，可终究引起细胞逝世[22]。
2.2缺血再灌注对生物屏障的危害
很多细菌生计于肠腔内，如空肠中革兰阳性需氧菌、回肠中的革兰阴性厌氧菌，肠道内微生物在肠道中起两层效果：①作为外来抗原对团体存在潜在的要挟：②细菌在其代谢中为肠道上皮黏膜细胞供给一些养分成分，一起致病菌的黏附、定植、成长、繁衍被他们有用的按捺[23]。当肠道遭到缺血危害时，肠腔内旅居的正常菌群削减，不能有用按捺有害菌群的成长和繁衍，导致有害细菌数量很多添加，损坏了肠腔内微生物的动态平衡状况。有相关研讨标明肠道受损后，有较强致病性的细菌将会替代原肠黏膜上旅居的正常菌群，其很多繁衍成长并侵入机体引起细菌移位，激活体内应激反响，终究引起机体的炎症反响，更有甚者终究导致败血症的发作[24]。
肠缺血再灌注时导致炎症因子很多开释，终究导致细胞的凋亡添加，损坏肠屏障功用。据很多研讨标明，由巨噬细胞排泄的炎症因子-TNF在缺血再灌注发作时，其在胞内很多添加，其作为炎症因子TNF其间一种，其对肠黏膜上皮细胞的损坏起着重要效果，其可以经过活化很多中性粒细胞，并开释很多的弹性蛋白酶和ROS，这些过量的弹性蛋白酶与ROS将会对肠上皮细胞发作严峻的损坏效果。因为TNF-2一起可以引起NO的很多生成，一氧化氮可以导致血压下降，引起血流速度减慢，导致机体微循环淤血，加剧肠道安排细胞的危害。肠缺血再灌注时引起PAF的很多生成，PAF可引起血液内血小板的很多反常集合，促进微循环内血液凝聚，一起还可导致中性粒细胞脱颗粒及呼吸迸发，终究引起微循环内血液瘀滞，加剧肠黏膜上皮细胞危害[25]。在缺血再灌注时，活化后的补体产品诱导中性粒细胞与巨噬细胞开释很多的有害因子，这些细胞因子可以与炎症反响相协同，一起损坏肠上皮细胞。
2.3缺血再灌注对免疫屏障的危害
肠缺血再灌注时对肠道免疫屏障也引起损坏效果，首要包含以下机制：①肠道安排在缺血再灌注时，肠道机械屏障相关细胞凋亡添加，肠屏障固有层内浆细胞数量很多削减，损坏机械屏障的完好性。因为免疫细胞B淋巴细胞的削减，其生成的免疫球蛋白很多削减，使得细胞不能有用阻挠细菌和毒素侵入机体。一起炎性滋润细胞和肠上皮细胞内的对应核转录因子也被激活，致炎细胞因子和其他生物因子受激活的核转录因子调控，受影响后转录与排泄添加，导致对细胞免疫的按捺，使免疫屏障功用紊乱。②正常情况下，肠道内旅居的肠道坚持着一个动态平衡状况。这一细菌微生物生态体系一起对肠道免疫体系正常发挥功用起着重要的的保持和促进效果[26]。其间肠道内益生菌群在彼此效果中可以增强sIgA、sIgM 抗体的活性，加强免疫体系的防护效果。一起跟着肠道微生物体系的平衡被打破，生物屏障功用紊乱，肠道内很多细菌侵入机体引起细菌易位，导致全身应激反响，危害机体多个器官安排[27]。
3结语
近年来，在临床中因肠缺血再灌注危害引起的肠屏障功用妨碍引起的疾病越来越遭到重视，关于肠屏障的维护和保持不只能使患者本身的肠道疾病得到较快的康复，也可认为其他原发病供给一个杰出的康复根底，可以使患者早日康复，削减患者住院时刻和医疗花费。跟着对肠屏障功用及肠道缺血再灌注危害的研讨，如黄芩苷、谷氨酰胺、色甘酸等都可以减轻肠缺血再灌注危害，以保持肠屏障功用。跟着人们对健康质量的要求越来越高，在临床中因肠缺血再灌注危害引起的肠屏障功用妨碍引起的疾病也将越来越遭到重视。
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（收稿日期：2017-04-05 本文修改：许俊琴）