神经病理性痛苦确诊 神经病理性痛苦发作机制的研究进展
范顺意 李亦梅
[摘要] 为了取得高效医治神经病理性痛苦的办法，本研讨对近几年国内外神经病理性痛苦机制与医治方面的研讨进行剖析。很多动物模型试验研讨证明，脊髓背角星形胶质细胞激活、C-纤维的敏化调理、嘌呤受体信号的激活以及TNF-α细胞因子开释等途径或机制一起效果导致神经病理性痛苦的发作。针对这些机制的研讨可辅导临床从不同途径阻断痛苦的发作及开展进程，然后医治该类痛苦，并可为经过削减外周影响、进步痛苦阈值、阻断痛苦感觉传导等相应手法医治神经病理性痛苦供给重要理论依据。
[关键词] 痛苦；C-纤维；星形胶质细胞；P2X4受体；肿瘤坏死因子-α
[中图分类号] R441.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）11（c）-0194-03
[Abstract] In order to obtain a highly effective method of treating neuropathic pain，the research of neuropathic pain mechanisms and treatment at home and abroad in recent years are analyzed，a large number of animal models of experimental study confirmed that the activation of cornu dorsale medullae spinalis astrocytes，sensitization regulation of C-fiber，the activation of purinergic receptor signal and release of TNF-α cytokine and other ways or mechanisms effecting jointly lead to the occurrence of neuropathic pain.Researches on these mechanisms can guide clinic to block the occurrence and development process of pain from different ways to treat this kind of pain，and it provide the important theoretical basis for treating neuropathic pain through the reduction of peripheral stimulation，increase of pain threshold，blocking of pain feeling conduction with the corresponding means and so on.
[Key words] Pain；C-fibre；Astrocyte；P2X4 receptor；Tumor necrosis factor-α
世界痛苦研讨会（International Association for the Study of Pain，IASP）于2011年将神经病理性痛苦从头界说为“周围或中枢神经系统原发或继发性危害或功用障碍引起的痛苦”[1]。据《新英格兰医学》杂志计算，缓慢痛苦已成为全世界范围内的首要健康问题[2]。痛苦特别缓慢、长时间痛苦给患者身心带来极大的危害，并能够搅扰内环境的稳态，引起机体代谢增强紊乱，诱发心律失常、心肺功用不全，应激性溃疡、血栓构成等并发症[3]，而神经病理性痛苦大多为缓慢痛苦、触痛、自发痛、痛觉过敏、痛觉超敏等严重影响日常日子的临床体现，因而神经病理性痛苦应遭到重视，咱们能够经过研讨引起痛苦发作、开展、保持的机制找到医治或许缓解神经病理性痛苦的办法[4]。在此咱们就近几年该类痛苦的发作机制进行总述。
1 神经病理性痛苦的研讨进展
现在，针对神经病理性痛苦发作机制方面的相关研讨有：脊髓背角星形胶质细胞激活（中枢敏化）、神经纤维开释相应递质传递痛苦、受体表达上调、肿瘤坏死因子的开释等。上述机制的研讨在神经病理性痛苦痛发作方面已成为近期研讨的热门。
1.1 脊髓背角星形胶质细胞激活
以往研讨痛苦的发作首要以神经元为主，而疏忽了中枢神经系统中散布最广、数量最多的胶质细胞。经过最近的研讨标明胶质细胞，特别是星形胶质细胞可经过开释神经养分因子[如脑源性神经养分因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）]、细胞因子（谷氨酸、P物质、IL-1、IL-6、神经生长因子等）和神经递质参加痛苦信号的转导与调控[5]。胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic portein，GFAP）作为脊髓星形胶质细胞的特异性标志物常被用于检测星形胶质细胞的表达。当机体遭到某种影响时，中枢神经系统某些部位的星形胶质细胞呈现GFAP的阳性表达，标明星形胶质细胞对该影响发作反响，并呈现活性增强体现。在神经病理性痛苦的发作进程中，星形胶质细胞被激活， GFAP很多增多，然后阐明星形胶质细胞的激活与神经病理性痛苦反响的痛觉过敏和痛觉超敏有关[6]。无论是经过坐骨神经结扎导致的神经病理性痛苦模型，仍是给大鼠股骨打针骨肉瘤仿制骨癌痛模型试验中都能够观察到很多星形胶质细胞增生，阐明痛觉过敏的发作与长时间痛苦状况有亲近关系[7]。星形胶质细胞可经过许多办法调理神经活动，其间重要办法是脊髓感觉编码，也就是铲除由特定转运蛋白转运并由杰出前方位开释的神经递质[8]。脊髓水平的痛觉调制的详细机制考虑与Toll样受体调控脊髓背角神经中的星形胶质细胞和小胶质细胞，起到上谐和激活效果相关联[9]。endprint
BDNF是神经养分因子（neurotrophic factor，NTF）的衍生物，相同是星形胶质细胞排泄的产品，BDNF参加痛觉过敏发作进程的首要效果办法是参加中枢敏化和突触的可塑性进程。脊髓背角NMDA受体被激活后，BDNF在发起和保持神经病理性痛苦的进程中起效果，在大鼠脊神经结扎模型试验中能够证明BDNF参加的是神经损害往后的前期痛苦进程[10]。
1.2 C-纤维参加神经病理性痛苦的机制
开始，C-纤维仅被单纯以为是传递动作电位信息的简略的神经纤维；后来相关研讨标明，无髓C-纤维能够在传导动作电位的进程中对相应的传入信息进行加工和整合，也就是C-纤维的传导编码功用，能够使信息在动作电位传导进程中发作频率或形式的改动，体现为在相同强度外界影响下，传入中枢的动作电位增多，递质开释添加，振奋性升高，而这就是导致外周敏化和中枢敏化的或许机制之一[11]。当外周感触器感遭到了损害和影响，信号传入C-纤维引起脊髓背角神经元振奋性的继续升高称之为中枢敏化。C-纤维与神经元间的突触传递长时程增强效应 （long-term potentiation，LTP）是中枢敏化和神经病理性痛苦的根底[12]。继续的外周影响使外周神经灵敏性增强后能够发作痛觉过敏和触诱发痛[13]。糖尿病患者肢体呈现自发性痛苦、感觉过敏、麻痹、火热、冰凉等症状首要归因于无髓C-纤维的功用改动[14]低强度电影响腰5～6脊神经结扎大鼠的坐骨神经能使C-纤维诱发电位发作LTP，而相同影响强度不能引起正常大鼠发作LTP，这就阐明痛觉灵敏与C-纤维的敏化调理相关联。
1.3 嘌呤受体上调与痛觉调制
当时已发现一些关于神经病理性痛苦机制研讨的分子和细胞水平模型，包含嘌呤受体上调引起痛苦进程的机制。在损害发作时，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）扮演一个细胞外信使去传递感觉信号，周围神经安排所受影响和脊髓的损害性影响即可发作痛觉信号。一些研讨以为嘌呤受体是重要的发作和保持神经病理性痛苦的物质。嘌呤受体首要效果于外周和中枢途径引起或介入痛苦的发作，可分为P1和P2受体两大类，其间P2受体又分为P2X和P2Y受体两类。P2X受体是答应Na+和Ca2+内流的非选择性阳离子通道耦联受体。多种损害性影响都能使细胞内的ATP开释添加。在脊髓后角的中枢端ATP经过P2X受体促进损害感触性感觉神经中枢端的谷氨酸游离，发作游离谷氨酸活动电位，调理脊髓后角痛苦信息而引起痛苦。
在P2X受体的各类亚型中，P2X4受体（P2X4R）参加神经病理性痛苦的发作和保持，P2X4R是一种与ATP分子特异性结合的配体-门控型离子通道受体，首要在小胶质细胞中表达。神经系统70%以上为小胶质细胞，小胶质细胞可因神经系统损害或神经系统疾病等要素激活，激活后小胶质细胞在形态学、基因表达、功用等方面发作改动，然后调理细胞外表受体表达水平。P2X4R参加神经病理性痛苦的发作与保持，或许的机制为：外周神经遭到损害性影响后，脊髓背角神经元在分子水平上发作重要改动。首要引起脊髓背角小胶质细胞的激活，P2X4R表达就会上调，一起损害引起初级感觉神经元开释的ATP与小胶质细胞外表P2X4R结合，激活P2X4R，发作内向电流，引起Na+、Ca2+的添加，激活p38割裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）[15]，一起小胶质细胞开释具有分散性的生物活性因子，如细胞活素及化学增活素等，这些生物活性因子能搅扰接近脊髓背角神经元突触，添加脊髓背角神经元的振奋性然后增强神经痛苦的传导信号[16-17]。
1.4 TNF-α细胞因子的开释
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一种由巨噬细胞对细菌感染或其他免疫源反响而发作的细胞因子，归于小分子蛋白，其依据结构和来历不同能够分为TNF-α和TNF-β，前者首要由单核-巨噬细胞排泄发作，它不单单具有形成肿瘤细胞逝世的效果，在痛苦的发病机制中也具有重要效果，包含神经性痛苦、炎性痛苦和癌性痛苦等[18]。当外周神经损害发作后，瞬间上调的TNF-α能够激活促炎介质发作瀑布式的反响[19]。在神经性痛苦的条件下，也能够损害轴突，调理损害性感触器的活动和灵敏度[20]，一起TNF-α在中枢敏化进程中相同具有核心效果，TNF-α能够经过添加谷氨酸在突触前膜的开释和添加N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA-R）活性促进中枢敏化，也能够经过添加突触传递和过度振奋脊髓背角神经元完成，其依据如下：①在一些缓慢痛苦的条件下，TNF-α在神经胶质细胞中被激活；②鞘内打针TNF-α能够导致痛觉过敏和机械性触诱发痛[21]；③鞘内打针TNF-α按捺剂，如依那西普能够缓解缓慢痛苦[22]；④TNF-α在某些受体的激活和表达能够增强海马突触神经元的传递。TNF-α施加其影响是经过其2个结构与功用有关的不同受体，TNF受体-1（TNF receptor-1，TNFR1）、TNF受体-2（TNF receptor-2，TNFR2），现在对TNFR2的功用知之甚少，TNFR1、TNFR2在神经系统中扮演着不同的人物，在海马神经元上的TNFR1、TNFR2能够发作细胞毒素和起到神经维护效果，尽管两种受体在杰出传递和炎性痛苦的效果原理不是很清楚，但能够必定的是其在神经病理性痛苦以及癌性痛苦的发作和保持效果中起重要效果，且两种受体的效果办法是不同的[23-24]。其不同分工体现在：TNFR1在介导炎性痛苦的悉数阶段起效果，而TNFR2的效果首要体现在调理炎性痛苦的前期阶段。
2 小结
以上神经病理性痛苦的发作机制并不是孤立、无联络的，它们之间有着亲近的相关性。外界损害信息经过损害性感触器感触后，经过传入神经传递到神经中枢，而当这种即时的损害影响没有当即免除时，其痛苦性质可转变为缓慢痛苦，当影响继续存在时，或许会转变为神经病理性痛苦，体现为接触痛、痛觉超敏、痛觉过敏等，此刻就由C-纤维传递、加工、整合相应信息，引起外周敏化和中枢敏化，在中枢神经系统，活化的小胶质细胞经过P2X4受体和p38 MAPK介导痛敏发作，并引起星形胶质细胞细胞活化，使其开释NTF、细胞因子和神经递质，参加神经病理性痛苦的发作和保持。endprint
缓慢痛苦是最常见的神经病理性痛苦的体现，极大地影响患者的日子质量，因而，对神经病理性痛苦的发作、开展与保持机制进行研讨，可有针对性地缓解痛苦，更有用地操控痛苦，故有很多神经病理性痛苦动物试验模型的树立，其首要意图为寻觅痛苦发作机制。星形胶质细胞按捺剂氟代枸橼酸可下降星形胶质细胞在发作神经病理性痛苦后的表达水平然后到达镇痛意图；氯胺酮可经过按捺星形胶质细胞的活化然后到达镇痛意图。低浓度河豚毒素（TTX）可按捺糖尿病动物C-纤维的机械痛敏[25]。鞘内打针TNF-α按捺剂能够缓解相应类型的痛苦。从基因表达方面下手，经过敲除P2X4受体、TNFR1、TNFR2基因，使其不能转录、翻译、在体内组成相应蛋白质，阻断痛苦信号传导，或是搅扰其在者体内的过度表达，以起到缓解痛苦意图的效果。现在已清晰的研讨成果中经过基因、细胞信息传导、受体介导导致神经病理性痛苦的研讨略显不行。需求积极地探究并研讨相关机制，以寻觅临床更有用的医治办法。
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（收稿日期：2014-09-15 本文修改：许俊琴）endprint