靶向抗肿瘤医治的研究进展 青藤碱抗肿瘤效果研究进展
靳涛 徐倩 陈丹娜
【摘 要】 青藤碱（Sinomenine，SN）是从防己科植物青风藤枯燥的根茎中提取出来的一种生物碱单体，分子式为C19H23NO4，结构与吗啡类似，是一种植物中很强的安排胺开释剂。现在关于青藤碱药理效果的研讨多会集在镇痛冷静、镇咳局麻、降血压、抗炎、临床上用于医治风湿性关节炎和神经痛等方面，跟着近些年研讨的深化，人们对青藤碱的效果机制以及药理研讨有了新的观点，国表里的的学者越来越多的注重到其在抗肿瘤方面的效果。本文归纳了青藤碱近年来在按捺肿瘤成长、促进癌细胞凋亡方面的研讨进展，希望为临床运用供给一个新思路。
【关键词】 青藤碱 抗肿瘤 研讨进展
癌症（cancer），医学上称为：恶性肿瘤（malignant neoplasm），其具有成长快，易滋润或向远处搬运，难以彻底治愈等特色。因为发病器官和安排部位的不同，呈现出不同的临床表现，前期没有显着症状，发病藏匿，大多数患者察觉出症状时，癌症已进入中晚期。一般关于发现较早的实体肿瘤来说，手术一直是最佳的医治手法，理论上能够彻底治愈。关于处于晚期或没有实体肿瘤的癌症，可选择化学医治、放射线医治、靶向医治、免疫医治法等。实践医治中，大部分常用的医治手法在杀死癌细胞，按捺肿瘤成长的进程中都会对机体和正常安排发生极强的毒副效果，给患者及宗族带来极大的苦楚。因而怎样在医治进程中尽或许的削减对正常安排的影响，下降损伤，而且医效果果显着的的医治手法成为近些年来癌症研讨的首要方向。
青藤碱（Sinomenine，Sino） 从防己科植物青藤和毛青藤中提取，首要成分是一种可别离的生物碱单体，其分子式为C19H23NO4，其结构与吗啡类似，具有镇痛冷静、镇咳局麻、降血压、抗炎等效果，临床药物多以盐酸青藤碱的方法存在。现在关于青藤碱药理效果的研讨报导大部分会集在抗炎镇痛与免疫按捺方面，而且有动物试验显现，在休克状况和受损器官中青藤碱能够起到必定的维护效果，但在按捺肿瘤细胞方面的报导较少。研讨标明，青藤碱能够按捺人巨噬细胞，成纤维样滑膜细胞的成长与增殖，且在体表里试验得到验证，而且研讨发现青藤碱还能按捺与肿瘤发生、开展紧密联络的基因表达，热休克蛋白27（HSP27），逝世结构域相关蛋白，胎盘成长因子（PIGF），如白介素6（IL-6）等的表达，因为很多与之类似的异喹啉类生物碱都具有抗肿瘤活性，因而揣度青藤碱也具有促进肿瘤细胞凋亡的效果。
1 抗肿瘤效果
1.1 抗乳腺癌
相关研讨发现盐酸青藤碱对乳腺癌细胞MCF-7的增殖具有显着的按捺效果，并与临床常用的抗癌药物5-氟尿苷（5-FUR）进行比较，2.5-5.0mmol/L青藤碱对人乳腺癌MCF-7细胞均发生阻止其增殖、成长的效果，而且青藤碱独自效果于乳腺癌细胞系的按捺效果比5-FUR及青藤碱联用5-FUR效果显着。
只需条件适合，癌细胞能够无限繁衍，且割裂速度较一般细胞很快，因而，现在市面上干流的抗肿瘤药物一般都是以按捺肿瘤细胞割裂来阻止肿瘤的發展。进一步研讨发现，在青藤碱的效果下处于G1/S细胞周期的癌细胞停止割裂，并进一步杀死癌细胞，MAPK信号通路或许参加了这一分子机制的介导。青藤碱在有用按捺癌细胞成长、杀死癌细胞的一起并未对其他安排发生影响。因而盐酸青藤碱可用于乳腺癌的医治。
1.2 抗胃癌
LV[1]等经过以青藤碱作为试验组，用塞来昔步作为试验的阳性对照，将青藤碱依照必定的浓度梯度效果于胃腺癌SGC-7901细胞。成果标明，青藤碱对胃腺癌SGC-7901细胞的增殖按捺及COX-2的表达按捺都有很好的效果，且呈浓度、时刻依靠性；在塞来昔布或青藤碱的效果下，细胞变圆并呈现别离形状，这标明细胞呈现凋亡现象。这标明青藤碱之所以对胃腺癌细胞有按捺效果与COX-2的表达是存在联络的。Liao[2]等经过将青藤碱与5-氟尿嘧啶独自效果于小鼠模型，与将二者兼并用药效果于小鼠模型的成果相比照，并记载胃癌细胞的改变，成果标明，青藤碱能够显着加强5-氟尿嘧啶所介导的对癌细胞的成长按捺效果，加快诱导了胃癌细胞的凋亡，因为青藤碱的这种药理特性，使之有时机成为5-氟尿嘧啶用药医治胃癌时的化疗的敏化剂。
1.3 抗肝癌
研讨标明，在体内试验中，将青藤碱以不同浓度梯度注入人肝癌Hep3B细胞小鼠移植瘤模型，一段时刻后观察到小鼠体内肿瘤的体积与分量均有显着下调；在体外试验中，盐酸青藤碱呈时刻和剂量依靠性方法显着的按捺肝癌细胞系的成长，大部分肝癌细胞呈现染色质凝聚以及核碎裂等现象，添加了细胞的凋亡。这标明青藤碱在体表里均对癌细胞的增殖有很好的按捺效果。Hong等[3]经过TfR mAb联合青藤碱抗肿瘤效应的研讨中发现，运用TfR mAb独自效果于人肝癌细胞HepG2，会使COX-2与VEGF的表达上调，且表达与剂量呈正相关；运用青藤碱独自效果于的人肝癌细胞系，COX-2的表达与剂量呈负相关。运用TfRmAb与青藤碱联合处理人肝癌细胞HepG2后， 显着的下降了COX-2和VEGF的表达，且较两者独自处理的细胞系更为显着。标明青藤碱的抗肿瘤效果或许经过调理COX-2和VEGF的表达来完结。
何晶晶等[4]经过试验探讨了青藤碱对人肝癌细胞HepG2的侵袭和搬运才能的影响。试验选用0.125-2.5mmol/L青藤碱和0.1mmol/L的氟尿嘧啶作为试验的阳性对照组处理人肝癌细胞HepG2。终究得出定论：盐酸青藤碱对人肝癌细胞HepG2的侵袭性和搬运性以及快速增殖都有很好的按捺效果。而且猜想青藤碱按捺人肝癌细胞的侵袭与搬运是经过按捺细胞外基质完成的。
1.4 抗肺癌
经过近年研讨发现，非小细胞肺癌中COX-2显着有上调的趋势，可是否能经过按捺COX-2的活性来医治肺癌还有待评论。姜廷枢等[5]经过试验研讨了青藤碱对肺癌细胞系A549成长的影响。成果标明，用不同剂量的青藤碱（1.0，0.5，0.25mmol/L）剂量组处理A549细胞不同的梯度时刻后，细胞增殖显着遭到按捺，且呈显着的时刻、剂量的依靠性。青藤碱处理组处于G1期细胞份额显着上调，凋亡率也较对照组升高，而且与剂量呈依靠性。这标明，青藤碱在体外能够有用的按捺肝癌细胞A549的增殖与成长。还有试验标明，经过运用青藤碱效果于肺癌细胞株Calu-1研讨，标明青藤碱能够呈时刻和剂量依靠性地按捺人肺癌细胞株Calu-1的成长、增殖，还能够诱导其凋亡。
试验标明，青藤碱对肺癌细胞的信号通路也会形成必定的影响。Zhou等[6]在P13K/Akt和MEK/ERK信号通路的活化对青藤碱诱导的肺癌细胞凋亡影响试验中发现，P13K/Akt和MEK/ERK信号通路的活化能够阻止青藤碱诱导的肺癌细胞NCL-H460的凋亡，按捺这两条通路能够添加青藤碱的效应。也有试验标明，青藤碱效果癌细胞的一起伴跟着这两条信号通路的活化，可是按捺这两条信号通路后，青藤碱诱导的细胞凋亡率显着上升。标明P13K/Akt和MEK/ERK两条信号通路在青藤碱抗肿瘤效果中发挥着重要效果。
1.5 抗宫颈癌
张瑜等经过试验证明了青藤碱对宫颈癌Hela细胞的按捺效果。成果显现，用0.1-2.5mmol/L的青藤碱效果于宫颈癌Hela细胞，均能按捺其增殖，且呈时刻、剂量的依靠性；青藤碱效果Hela细胞后，细胞凋亡率显着增高，并和浓度与效果时刻呈正相关，其机制与其诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期存在必定联络。也有研讨发现，在体外试验中，青藤碱能够显着按捺人宫颈癌细胞Hela的成长与增殖，其能够诱导Hela细胞凋亡然后完成按捺效果，它的效果机制或许与P13K/Akt-Caspase-3信号转导通路存在必定联络。
研讨标明联合铂类药物对宫颈癌细胞也具有必定的影响。施荣东等[7]探讨了青藤碱与顺铂（DDP）联用对宫颈癌细胞Hela的影响。成果显现，青藤碱能够有用的按捺其增殖，而且呈现时刻和剂量的依靠性，与顺铂联合效果于宫颈癌Hela细胞后，癌细胞的增殖速度显着削弱，这标明运用青藤碱与顺铂对两种药物联合对宫颈癌Hela细胞的增殖可发生协同按捺的效果。在青藤碱与卡铂联用对宫颈癌Hela细胞按捺效果方面，吴敏等经过试验标明，两药联合效果对宫颈癌Hela细胞有显着的按捺效果，呈时刻、浓度的依靠性，且按捺效果显着高于单药处理组，两药的协同按捺效果效果愈加显着。这标明，青藤碱能够有用进步化疗药物的效果。
1.6 抗白血病
童向民等[8]做了在血液体系肿瘤方面的研讨发现，成果显现，青藤碱能够诱导白血病细胞K562的凋亡，COX-2与NF-KB表達程度在青藤碱效果后呈现显着下调。然后得到青藤碱诱导的K562细胞凋亡是以按捺COX-2与NF-kB表达程度来完成的定论。
2 抗多药耐药效果
多药耐药（mulitidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物呈现耐药性的一起，对其他结构和效果机理不同的抗肿瘤药物发生穿插耐药性，分为原发性耐药和获得性耐药，这是导致化疗失利的首要原因之一。据相关数据计算，大约90%以上的肿瘤化疗失利是因为多药耐药性。Liu等[9]经过研讨发现，将柔比星效果于具有多药耐药性的结肠癌Caco-2细胞系时，发现COX-2和多药耐药-1基因表达上调，一起激活结肠癌Caco-2细胞中NF-KB信号通路。将青藤碱效果于该细胞系，发现青藤碱能够经过按捺NF-KB信号通路，因而使多药耐药-1基因和COX-2的表达得到按捺，然后进步药耐药性的结肠癌Caco-2细胞系对柔比星的敏感性。这个研讨成果为处理癌症医治时肿瘤多药耐药性现象供给了新的临床思路。
3 结语
青藤碱经过口服和肌内打针，进行部分抗炎和镇痛等医治。现在投入临床运用的有正清风痛宁片、缓释片、盐酸青藤碱打针液、毛青藤总碱片等制剂用于医治类风湿性关节炎及心律失常，获得十分不错的效果，为临床用药供给了一种新的医治思路，而且喷剂等现已处于研制形式。近些年还有用于医治慢性肾炎、强直性脊柱炎、骨质增生、心脑血管疾病、戒毒等多种研讨报导，都获得了不错的效果。因为青藤碱对各类型肿瘤均有杰出的按捺效果且效果显着，以及它杰出的抗多药耐药性，近年来现已成为研讨的热门，抗MDR效果机理或许是经过按捺COX-2和VEGF的的表达和按捺肿瘤细胞的成长、按捺细胞繁衍来完成的，其触及P13K/Akt、MEK/ERK和MAPK等多种信号通路；直接或直接影响转录因子宗族（Fork-head、NF-KB、P53等）发挥细胞存活调控效果；促进细胞凋亡的发动者和效应者Caspase-9活化，有用按捺凋亡按捺基因Survivin表达，促进细胞凋亡等。但其对肿瘤按捺效果的机制还不清晰，其开始效果位点是什么、是否有其他途径、效果靶点是什么等还需要进一步研讨。
参考文献
[1] Lv Y， Li C， Li S， Hao Z. Sinomenine inhibits proliferation of SGC-7901 gastric adenocarcinoma cells via suppression of cyclooxygenase-2 expression[J]. Oncology letters. 2011；2（4）：741-745.
[2] Liao F， Yang Z， Lu X， Guo X， Dong W. Sinomenine sensitizes gastric cancer cells to 5-fluorouracil in vitro and in vivo. Oncology letters[J]. 2013；6（6）：1604-1610.
[3] Hong Y， Yang J， Shen X， Zhu H， Sun X， Wen X， et al. Sinomenine hydrochloride enhancement of the inhibitory effects of anti-transferrin receptor antibody-dependent on the COX-2 pathway in human hepatoma cells[J]. Cancer Immunology， Immunotherapy. 2013；62（3）：447-454.
[4] 何晶晶. 青藤碱对人肝癌细胞HepG2侵袭和搬运才能的影响[D]. 兰州大学. 2012.
[5] 姜廷枢， 李胜岐等. 青藤碱对肺腺癌细胞系A549增殖和凋亡的影响[J]. 我国老年学杂志. 2010；（05）：3-8.
[6] Zhou L， Luan H， Liu Q， Jiang T， Liang H， Dong X， et al. Activation of PI3K/Akt and ERK signaling pathways antagonized sinomenine-induced lung cancer cell apoptosis[J]. Molecular medicine reports. 2012；5（5）：1256-1260.
[7] 施荣东等. 青藤碱联合顺铂对人宫颈癌Hela细胞增殖效果的影响[J]. 我国药物与临床. 2010：3.
[8] 童向民， 姚航平. 青藤碱对K562和PC-3细胞COX-2和NF-kB表达的按捺效果. 浙江省医学会心身医学分会第七届全国血液免疫学学术大会暨2008年浙江省血液病学术年会论文汇编. 2008：1.
[9]Liu Z， Duan Z-J， Chang J-Y， Zhang Z-f， Chu R， Li Y-L， et al. Sinomenine sensitizes multidrug-resistant colon cancer cells （Caco-2） to doxorubicin by downregulation of MDR-1 expression[J]. PloS one. 2014；9（6）：e98560.
作者简介：陈丹娜（1983-），女，博士，副教授，研讨方向：细胞增殖与凋亡。