银杏叶滴丸 规划空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺

申基琛+王青青+陈安+潘方来+龚行楚+瞿海斌

[摘要] 运用规划空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺。首要经过预实验和文献调研断定潜在要害工艺参数和潜在要害工艺点评目标，然后选用Box-Behnken规划展开实验，依据实验成果断定要害工艺参数和要害工艺点评目标，再选用二阶多项式模型描绘要害工艺参数与要害工艺点评目标间的定量联系，终究核算取得依据概率的规划空间并验证。验证成果表明，在工艺参数规划空间内操作能够确保银杏叶滴丸高效产出。银杏叶滴丸滴制工艺要害参数的引荐操作规模为：滴距5.5～6.7 cm，滴速59～60 滴/min，为银杏叶滴丸的工业出产供给了参阅。

[要害词] 银杏叶滴丸；滴制工艺；要害工艺参数；规划空间

[Abstract] In this paper， a design space approach was applied to optimize the dropping process of Ginkgo biloba dropping pills. Firstly， potential critical process parameters and potential process critical quality attributes were determined through literature research and pre-experiments. Secondly， experiments were carried out according to Box-Behnken design. Then the critical process parameters and critical quality attributes were determined based on the experimental results. Thirdly， second-order polynomial models were used to describe the quantitative relationships between critical process parameters and critical quality attributes. Finally， a probability-based design space was calculated and verified. The verification results showed that efficient production of Ginkgo biloba dropping pills can be guaranteed by operating within the design space parameters. The recommended operation ranges for the critical dropping process parameters of Ginkgo biloba dropping pills were as follows： dropping distance of 5.5-6.7 cm， and dropping speed of 59-60 drops per minute， providing a reference for industrial production of Ginkgo biloba dropping pills.

[Key words] Ginkgo biloba dropping pills；dropping process；critical process parameters；design space

銀杏叶具有活血化瘀、平喘敛肺、清心正确等成效，其制剂在临床上常用于医治冠心病、心绞痛、脑梗死、老年痴呆等疾病[1]。银杏叶滴丸是《我国药典》2015年版一部[2]里的收载种类，其制法为：取银杏叶提取物，加聚乙二醇，加热熔化，混匀，滴入甲基硅油冷却剂中，制成丸。从工业出产实践情况剖析，滴制工艺对滴丸的质量和产值影响较大。滴制工艺参数较多，如滴速、滴头与冷凝液液面间隔、冷凝液温度等。可是，现在针对银杏叶滴丸滴制工艺的研讨很少，滴制工艺参数与滴丸质量和产值的联系并不清晰。

近年来，质量源于规划（quality by design，QbD）理念在世界制药范畴产品和工艺开发中得到大力推广[3]。QbD着重了解药品出产进程，即清晰工艺参数怎么影响工艺目标。施行QbD的要害之一是获取规划空间（Design space）。规划空间指能够确保产品质量的输入变量（例如质料特点和工艺参数等）的规模。获取规划空间的首要进程为：断定点评工艺的要害目标；辨识影响这些目标的要害工艺参数；选用实验规划办法，树立工艺点评要害目标与要害工艺参数之间的数学模型；核算规划空间并验证。规划空间法已广泛使用在化学药和生物药的工艺研讨中[4-5]，也使用在中成药的别离、纯化等工艺研讨中[6-7]。

本研讨运用规划空间法优化银杏叶滴丸的滴制工艺，核算取得依据概率的规划空间并验证，为进步银杏叶滴丸出产技术水平供给办法。

1 资料

数控超级恒温槽（ZCY-15B，宁波天恒仪器厂）；数显测速电动拌和器（JJ-1A，常州润华电器有限公司）；多功用滴丸实验机（DWJ-2000S，烟台康达尔药业有限公司和烟台百药泰中药科技发展有限公司联合制作）；电子天平（XS105型，Mettler Toledo公司）；智能溶出实验仪（ZRS-8GD，天津市天大天发科技有限公司）。

银杏叶提取物（批号20161002，江苏贝斯康药业有限公司）；聚乙二醇4000（批号FS160927276，辽宁奥克医药辅料有限公司）；二甲基硅油（350Cst，批号 20160901，江西阿尔法高科药业有限公司），石油醚（批号 20161021，国药集团化学试剂有限公司）。

2 办法

2.1 银杏叶滴丸的制备 银杏叶滴丸制备参照《我国药典》2015年版：先将玻璃夹套反应器与数控超级恒温槽相连，敞开数控超级恒温槽，设置温度为80 ℃，待温度安稳后，敞开循环泵，然后将聚乙二醇4000参加玻璃夹套反应器中，待其成为熔融状况后，用电动拌和器拌和，拌和速度400 r·min^-1，再参加银杏叶提取物，持续拌和20 min，终究将混合药液搬运至多功用滴丸实验机的滴罐中。多功用滴丸实验机的示意图见图1，冷却柱高度1.68 m，滴头口内径2.0 mm，外径5.5 mm。实验时，待滴丸机上的工艺参数到达设定值而且平衡后，翻开滴制速度手柄使混合药液滴入二甲基硅油中，每次实验参加约50 g的混合药液，得到大约800颗滴丸。滴制结束后，搜集滴丸机出粒板上的滴丸，然后在通风橱顶用沸程30～60 ℃的石油醚洗刷滴丸并风干，再用6目不锈钢分样筛挑选滴丸并将筛好的滴丸装好备用。滴制时若滴速达不到设定的滴速，则选用氮气钢瓶充气加压，在整个滴制进程中需求调理氮气流量来保持滴速稳定。实验中也观察到滴速不能无限添加：氮气加压假如过大，药液呈线状下落，无法制成滴丸。

2.2 实验规划 依据前期预实验的成果和其他滴丸的研评论文[8-10]，挑选冷凝液顶部温度（X₁）、冷凝液底部温度（X₂）、滴距（X₃）和滴速（X₄）作为银杏叶滴丸滴制工艺的潜在要害工艺参数，以成品率、溶散时限和产能作为滴制工艺潜在要害点评目标，选用Box-Behnken实验规划研讨潜在要害工艺参数和工艺点评目标之间的定量联系。实验中各要素及水平见表1，详细实验规划见表2。

2.3 剖析办法 成品率的测定选用取样称重法。参照《我国药典》2015年版四部里的其他公例中的药材和饮片取样法[11]：做出的滴丸颗数在100～1 000颗的，按总数的5%进行取样，若滴丸颗数超越1 000颗，则取样颗数为50+（滴丸总颗数-1 000）×1%，取样办法按四分法进行。将取样所得滴丸逐一称量，本研讨所用滴丸機的标明丸重为60 mg，依据《我国药典》2015年版四部中的制剂公例滴丸质量差异点评规范[11]，滴丸质量在52.8～67.2 mg均为合格滴丸。滴丸的成品率（Y₁）的核算公式如下。

式中m为制得的滴丸质量，M为参加滴丸机的混合药液质量，N为滴丸取样颗数，n为取样滴丸中合格滴丸的颗数。

本研讨中产能的界说为每分钟内合格滴丸的产出颗数。产能的测定办法为：按表2设的滴制工艺条件滴制滴丸并记载每批滴丸的滴制进程所耗费的时刻，取样估量每批制备好的滴丸中合格滴丸的颗数。产能（Y₂）按如下公式核算。

式中m样为取样滴丸的总质量，t为滴制进程耗时。

2.4 数据处理 树立要害工艺点评目标和要害工艺参数之间的定量联系时选用下式核算。

其间a₀为常数项，a_i，a_ii，a_ij为回归系数。选用逐步回归法简化方程，模型移入和移出特定项的P设定为0.05。相关回归核算由Design Expert V8.0.6.1（美国Stat-Ease公司）完结。运用MODDEPro11.01（美国MKS Umetrics公司）核算规划空间，核算条件：分辨率设为64，实验失利概率最大值设为5%，每个实验点的模仿次数为5万次。模仿时实验失利概率小于或等于设定的实验失利概率最大值的工艺参数组合为规划空间。

3 成果与评论

3.1 要害工艺点评目标 《我国药典》2015年版四部[11]中规则滴丸剂需求查看其丸重和溶散时限。参照《我国药典》2015年版四部中的崩解时限查看法[11]测定了本研讨所制备滴丸的溶散时限，发现都小于20 min，均契合规则，故在本研讨中不作为要害工艺点评目标。实验中产出的滴丸的丸形整体上都比较杰出，故不以其为要害点评目标。成品率包括对丸重的检测并能调查滴制工艺产出合格滴丸的才能，表2中成品率改变在2.2%～101.4%，阐明受工艺参数改变的影响很大，所以本研讨将成品率作为要害工艺点评目标。在实践出产中，产能是企业所具有的加工才能的一个技术参数，它反映的是企业出产的经济目标，表2中产能改变很明显，在1～56颗/min，所以本研讨也将产能作为滴制工艺的要害点评目标之一。

3.2 要害工艺参数的断定及其影响规则 以公式（3）树立核算模型，模型成果为：Y₁=57.87+18.48X₃-15.04X²₃+38.33X²₄（R²=0.823，R²adj=0.800，模型P<0.000 1，失拟查验P=0.255），Y₂=22.08+7.92X₃+15.00X₄-5.78X²₃+12.84X²₄（R²=0.902，R²adj=0.885，模型P<0.000 1，失拟查验P=0.298）。各模型的决定系数R²均大于0.80，阐明所树立的核算模型能解说大部分数据变异。模型中没有X₁项和X₂项，阐明在实验规模内冷凝液顶部温度和冷凝液底部温度对工艺点评目标无明显影响。模型中有X₃和X₄项，阐明滴距和滴速对成品率和产能的影响明显，能够认为是滴制工艺的要害参数。

成品率的等值线图见图2。成品率跟着滴速的添加存在先削减后添加的趋势。在必定规模内添加滴距能够进步成品率。原因可能是滴距小、滴速快时，滴丸在冷凝液中易粘连聚并，使滴丸质量偏大而下降成品率；当滴距大、冷凝柱顶部温度高时，药液滴入冷凝液后，液滴简单开裂而发生质量偏小的滴丸，终究下降成品率。产能的等值线图见图3。在必定规模内，添加滴距有利于产能的进步。产能整体上跟着滴速的添加而增大。

3.3 规划空间及验证 在实践出产中，滴丸成品率和产能都很重要，所以期望成品率≥80%，产能≥40颗/min。核算所得规划空间见图4。从图4能够看出规划空间的形状不规则，规划空间的规模处于滴距5.10～7.00 cm，滴速58～60 滴/min。为了便于操作，引荐的工艺条件操作规模是：滴距5.5～6.7 cm，滴速59～60滴/min。

为了验证规划空间的可靠性，在规划空间表里取点进行验证，验证条件及成果见表3。在规划空间内的工艺条件V3，V4下出产滴丸，均能够使得滴丸的成品率超越80%，产能大于40颗/min，成品率最大能到达90%以上，产能最大能超越50颗/min。在规划空间外的工艺条件V1，V2下做出的滴丸成品率尽管都高于80%，可是产能均低于40颗/min，在规划空间外的工艺条件V5下出产滴丸，成品率和产能均不能到达要求。成品率和产能的猜测值和实验值较为挨近，阐明所建核算模型适用，在规划空间内操作能确保滴丸的成品率和产能满足要求。

4 定论

本文选用规划空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺。先经过预实验研讨和文献调研断定潜在要害工艺参数和潜在要害工艺点评目标，然后进行Box-Behnken实验规划并依据实验成果断定要害工艺参数和要害工艺点评目标，再运用二阶多项式模型描绘要害工艺参数与要害工艺点评目标间的定量联系，终究核算取得依据概率的规划空间并验证。本研讨发现成品率跟着滴速的添加存在先削减后添加的趋势，产能整体跟着滴速的添加而增大。在必定规模内添加滴距能够进步成品率和产能。银杏叶滴丸滴制工艺的引荐操作空间为滴距5.5～6.7 cm，滴速59～60滴/min，在该操作空间内，成品率大于80%、产能大于40颗/min的概率均可到达0.95以上，而且验证成果和猜测值契合杰出，这表明在该工艺参数规划空间内操作能确保银杏叶滴丸高效优秀地产出。上述研讨成果，添加了对银杏叶滴丸滴制工艺的了解，为银杏叶滴丸的工业出产供给了参阅。

[参阅文献]

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[责任编辑 孔晶晶]