春节后别让“雾里看花”困住您的清晰视界——国家三级眼科南昌普瑞飞秒激光白内障技术，助您重获高清“睛”彩

点击：2696时间：2026-03-02 15:58:56

张海勇+郦秀芳+吕艳婷+胡孟钧

[摘要] 意图评论伴神经内分泌分解（NED）结直肠腺癌中p53、Ki-67的表达及其与预后的联系。办法选用SP法检测NSE、CgA、Syn、CD-57及p53、Ki-67蛋白在65例结直肠腺癌安排中的表达，分为NED阳性组35例和NED阴性组30例，并剖析p53、Ki-67表达对预后的影响。成果 NED阳性组中p53、Ki-67阳性表达率均显着高于NED阴性组（P<0.05）。p53、Ki-67的表达与淋巴结搬运、安排学分解和DUCK分期亲近相关（P<0.05）。NED阴性组的5年生计率显着高于NED阳性组（P<0.05）；NED阳性组中，p53表达阴性者和Ki-67表达阴性者的5年生计率显着高于两者表达阳性者（P<0.05）。Cox回归剖析标明，淋巴结搬运、DUCK分期、p53及Ki-67表达是患者5年生计率的独立预后要素（P<0.05）。定论 p53、Ki-67的高表达或许在伴NED结直肠腺癌发作开展进程中起重要效果；两者均为伴NED结直肠腺癌预后的独立危险要素。

[要害词] 结直肠腺癌；神经内分泌分解；免疫安排化学；p53；Ki-67 ；预后

[中图分类号] R73 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）24-0015-04

结直肠癌是人类最常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来跟着对其发病机制知道的前进、手术办法的前进及新医治手法的呈现和使用，结直肠癌患者得医治效果得到了很大的改观，但患者总的5年生计率仍不抱负[1，2]。现在发现，神经内分泌分解（NED）现象广泛存在于一般的非内分泌安排、良胜肿瘤及恶性肿瘤安排中，且恶性肿瘤中以腺癌多见[3]。伴NED结直肠腺癌具有分解差、侵袭性强、搬运早等临床病理特征，患者预后差、生计期短[4]。因而，探明其发病机制，寻觅新的有用的相关确诊分子标志物和医治靶标，是前进患者医治效果、改进患者预后的要害，但现在国内对伴NED结直肠腺癌的相关研讨报导相对较少。P53基因坐落第17号染色体（17P13.1）的短臂上，约有50%的骤变率。p53基因发作骤变时，由抑癌基因转为原癌基因，可促进细胞恶性转化，其骤变或缺失现已被证明是导致许多肿瘤发作的原因[5]。Ki-67是存在于细胞增殖期的蛋白质，在细胞凋亡中S、GM期均有表达，首要定坐落细胞核，有助于了解细胞的增殖活性，且与多种肿瘤的发作、开展、滋润、分期、搬运有关[6]。本研讨使用免疫安排化学办法检测p53、Ki-67在伴NED结直肠腺癌安排中的表达，评论二者表达与其临床病理要素的联系及对预后的影响。

1 目标与办法

1.1 研讨目标

挑选2005年1月～2007年12月我院手术切除且均经病理证明的结直肠腺癌安排白腊标本65例，其中男33例，女32例；年纪29～70岁，均匀43.4岁；管状腺癌31例，乳头状腺癌14例，黏液腺癌20例；Dukes分期：A期10例，B期29例，C期14例，D期12例；有淋巴结搬运28例。一切标本均经10%中性福尔马林固定，白腊包埋，接连4 μm切片。凡四种神经内分泌标志物中一种标志物阳性表达均视为NED阳性。按神经内分泌阳性表达状况将当选结直肠腺癌安排分为NED阳性组35例和NED阴性组30例，两组年纪、性别、肿块巨细、肿瘤部位、安排学类型及医治状况比较，差异无计算学含义（P>0.05）。

1.2办法

选用免疫安排化学SP法检测当选结直肠腺癌安排中神经内分泌标志物NSE、CgA、Syn、CD-57及p53、Ki-67蛋白的表达，SP试剂盒及NSE、CgA、Syn、CD-57、p53、Ki-67六种抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。操作程序按阐明书进行。成果判别：细胞胞浆或胞膜为棕黄色细颗粒者为神经内分泌标志物阳性表达。p53、Ki-67阳性表达定坐落细胞胞核（图1和图2）。选用半定量评分法[7]，染色强度：0分，无色；1分，染色弱但显着强于阴性对照；2分，染色明晰，中等程度；3分，染色程度强。阳性细胞数：0分，无阳性细胞；1分，阳性细胞≤25%；2分，阳性细胞占26%～50%；3分，阳性细胞占51%～75%；4分，阳性细胞>75%。上述两项评分相加，0～1分为（-），2～3分为（±），4～5分为（+），6～7分为（++）；（-）和（±）判为阴性，（+）和（++）判为阳性。

1.3随访

经过门诊或电话对65例结直肠腺癌患者进行随访，随访内容：总生计、逝世及肿瘤复发搬运。随访停止日期是2012年12月30日。

1.4计算学办法

选用SPSS 13.0版计算软件进行数据剖析。计数材料比较选用χ2查验，生计材料作Kaplan-Meier生计曲线，并行Log-rank查验和Cox多要素剖析，P<0.05标明差异有计算学含义。

2成果

2.1 p53、Ki-67在NED阳性组和NED阴性组中的表达

p53在NED阳性组和NED阴性组的阳性表达率分别为80.0%（28/35），26.7%（8/30）；Ki-67在NED阳性组和NED阴性组的阳性表达率分别为85.7%（30/35），40.0%（12/30）。NED阳性组中p53、Ki-67阳性表达率均显着高于NED阴性组（P<0.05）。

2.2 伴NED结直肠腺癌安排中p53、Ki-67表达与临床病理学特征的联系

p53、Ki-67在伴NED结直肠腺癌安排中的表达与淋巴结搬运、滋润深度、安排学分解和DUCK分期亲近相关（P<0.05），而与其他临床病理学特征无关，见表1。

2.3 p53、Ki-67蛋白表达对伴NED结直肠腺癌患者预后的影响

本组均获完好随访，随访率100.0%。NED阳性组5年或5年以上存活10例（28.6%，10/35），逝世25例（71.4%，25/35），5年总的生计率22.9%；NED阴性组5年或5年以上存活16例（53.3%，16/30），逝世14例（46.7%，14/30），5年总的生计率43.3%。经Kaplan-Meier生计率曲线及Log-Rank显着性查验发现，NED阴性组的5年生计率显着高于NED阳性组；NED阳性组中，p53表达阴性者的5年生计率显着高于p53表达阳性者（P<0.05），Ki-67表达阴性者的5年生计率也显着高于Ki-67表达阳性者（P<0.05），见图3和图4。

Cox回归单要素剖析显现淋巴结搬运、滋润深度、安排学分级、DUCK分期、p53及Ki-67阳性表达与伴NED结直肠腺癌患者5年生计率显着相关（P<0.05）。Cox回归多要素剖析标明淋巴结搬运、DUCK分期、p53及Ki-67表达是伴NED结直肠腺癌患者5年生计率的独立预后要素（P<0.05），而安排学分级未进入Cox回归模型，见表2。

3 评论

1938年Feyrter提出在机体传统内分泌腺以外存在一些NED细胞，能发作胺类、肽类及蛋白酶类激素，他们广泛散布于肺、胃、肠等安排器官中。近年来国内外学者对伴有NED前列腺癌、乳腺癌、肺癌的相关研讨较多，但关于结直肠癌中NED与结直肠癌预后的联系以及经过何种途径影响预后等方面研讨报导也相对较少。

p53是现在发现的与肿瘤相关性最亲近的一种基因，分为野生型和骤变型。野生型p53归于抑癌基因，具有对细胞成长、凋亡、DNA 修正等的调控效果；而骤变型p53不只无抑癌效果，更具有促进细胞恶性转化的活性功用。一旦p53发作基因骤变，失去了其“分子差人”的重要抑癌效果，由抑癌基因转变成癌基因，导致细胞的恶性转化和癌变[8，9]。很多材料显现，P53在多种恶性肿瘤安排呈高表达，或许参加肿瘤发作的进程[10-13]。Ki-67是一种灵敏的判别细胞增殖活性的核抗原，能较可靠地检测良性、恶性安排的成长状况，现已成为使用最广泛的增殖细胞符号之一。现在有研讨标明在多种实体恶性肿瘤中均有Ki-67的反常表达，其表达远高于正常安排，并与恶性肿瘤的栽培、滋润、搬运潜能及预后亲近相关[14，15]。

本研讨成果发现，伴NED结直肠腺癌安排中p53、Ki-67阳性表达率均显着高于NED阴性结直肠腺癌安排（P<0.05），且p53、Ki-67在伴NED结直肠腺癌安排中的表达与淋巴结搬运、滋润深度、安排学分解和DUCK分期亲近相关（P<0.05），标明p53、Ki-67的高表达不只或许参加了断直肠腺癌发作的进程，也或许在伴NED结直肠腺癌发作开展进程中起重要效果，一起也对伴NED结直肠腺癌的恶性增殖、淋巴结搬运、滋润潜能等恶性临床病理特征有重要影响[16，17]，有望成为评价伴NED结直肠腺癌的生物学行为的参阅分子目标。

NED对肿瘤患者预后的影响一向是人们重视的焦点，但一向存在较多的争议。现在大都以为呈现伴有NED的腺癌预后差，易发作淋巴结，侵袭性强，器官搬运早。本组研讨材料中，随访成果显现NED阳性组5年总的生计率22.9%，NED阴性组5年总的生计率43.3%，NED阴性组的5年生计率显着高于NED阳性组，进一步证明了伴神经内分泌分解的结直肠腺癌预后差，提示NED对结直肠腺癌患者预后具有重要影响。一起本组研讨成果还显现，伴NED结直肠腺癌中，p53表达阴性者的5年生计率显着高于P53表达阳性者（P<0.05），Ki-67表达阴性者的5年生计率也显着高于Ki-67表达阳性者（P<0.05）。Cox回归多要素剖析成果提示p53及Ki-67表达与淋巴结搬运、DUCK分期等相同，是伴NED结直肠腺癌患者5年生计率的独立预后要素（P<0.05）。阐明P53和（或）Ki-67表达阳性者，其搬运、滋润的危险更高，生计期短，预后不良。因而p53和Ki-67或许成为判别伴NED结直肠腺癌患者预后的新分子目标，经过联合检测p53、Ki-67在伴NED结直肠腺癌中的表达状况，将有助于临床对患者的预后判别；一起深入研讨两者的切当活性功用，将为进一步评论伴NED结直肠腺癌发病机制拓荒了新思路，并对临床判别伴NED结直肠腺癌患者预后以及拟定术后医治计划具有重要实用价值。

[参阅文献]

[1] 吴又明，丁彦青，李纳，等. 结直肠锯齿状腺瘤、传统腺瘤及结直肠癌中端粒酶、p53及Ki-67表达比较[J]. 我国癌症杂志，2013，23（7）：519-522.

[2] Viale G，Regan MM，Mastropasqua MG，et al. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adj uvant chemoendocrine therapy for nodenegative breast cancer[J]. J Natl Cancer Inst，2008，100（3）：207-212.

[3] Bartley A N，Rashid A，Fournier K F，et al. Neuroendocrine and mucinous diferentiation in signet ring cell carcinoma of the stomach：Evidence for a common cell of origin in composite tumor[J]. Human Patholgy，2011，42（10）：1420-1429.

[4] 闵晓红，陆建波，宋精玲，等. 结肠腺癌伴神经内分泌分解的临床病理学含义[J]. 昆明医科大学学报，2013，34（3）：67-72.

[5] Yang Y，Nakagawa H，Tetreault MP，et al. Loss of transcription factor KLF5 in the context of p53 ablation drives invasive progression of human squamous cell cancer[J]. Cancer Res，2011，71（4）：6475-6484.

[6] 夏红强，何建蓉. Ki-67、EGFR、HER-2和P53在乳腺癌中的表达及其相关性[J]. 临床肿瘤学杂志，2011，16（2）：139-143.

[7] Ryu HS，Chang KH，Yang HW，et al. High cyclooxygenase expression in stage 1B cervical cancer with lymph node metastasis or parametrial invasion[J]. Gynecol Oncol，2000，76（3）：320-325.

[8] Bidard FC，Matthieu MC，Chollet P，et al. P53 status and efficacy of primary anthracyclines/alky1ating agent based regim en according to breast cancer molecular classes[J]. Annals of Oncology，2008，19（7）：1261-1265.

[9] Lu M，Hofman R. p53 as a target in myeloproliferative neoplasms[J]. Oncotarget，2012，3（9）：1052-1053.

[10] Yang Y，Tarapore RS，Jarmel MH，et al. p53 mutation alters the efect of the esophageal tumor suppressor KLF5 on kemfinocyte proliferation[J]. Cell Cycle，2012，11（6）：4033-4039.

[11] Shapochka DO，Zaletok SP，Gnidyuk MI. Relationship between NF-KB， ER， PR， Her2/neu， Ki67， p53 expre ssion in human breast cancer[J]. Exp Oncol，2012， 34（4）：358-353.

[12] 汤娇娇，李洪胜，何丽珍，等. 乳腺癌病灶VEGF、Ki67、p53的相关性研讨[J]. 世界医药卫生导报，2010，16（4）：429-431.

[13] 代小娟，韩英，王鲁平. 连环素、P53、Ki-67在结直肠锯齿状腺瘤与腺瘤/癌安排表达的比较[J]. 我国医药导报，2010，12（4）：631-632.

[14] 吴婧婧，顾康生. 小肠腺癌患者中MMP-9、Ki-67、EGFR和VEGF的表达与临床特征及预后的相关性研讨[J]. 安徽医科大学学报，2013，48（6）：647-650.

[15] 董春鸽，章杰，吴亮，等. 乳腺癌伴神经内分泌分解与预后要素的相关性[J]. 温州医学院学报，2011，41（2）：132-135.

[16] 潘冰，张仙土，陈灵斌，等. 乳腺癌伴神经内分泌分解的特色及患者预后的临床研讨[J]. 浙江临床医学，2011， 13（3）：254-256.

[17] Han JS，Cao D，Molberg KH，et al. Hormone receptor status rather than HER2 status is significantly associated with increased Ki-67 and p53 expression in triplenegative breast carcinomas，and hish expression of Ki-67 but not p53 is significantly associated with axillary nodal metas tasis in triple-negative and high-grade non-triple-negative breast carcinomas[J]. Am J Clin Pathol，2011， 135（2）：230-237.

（收稿日期：2013-12-16）