绝经激素医治 绝经相关激素医治与认知功用联系的Meta剖析
冉海龙 赵洪琼 杨竹 雷迅 刘晓枫
[摘要]意图 探討绝经激素医治（MHT）与认知功用之间的联络。办法 检索建库以来至2016年11月揭露宣布在PubMed、Embase、Cochrane library、CBM、CNKI、VIP、万方数据库与MHT和认知功用相关的随机对照实验（RCTs）。对契合归入、扫除规范的文献进行质量点评后，选用STATA 12.0软件进行Meta剖析。成果 终究归入8篇，共17530例患者，Meta剖析提示：①MHT添加发呆的风险[HR=1.78，95%CI（1.20～2.62），P=0.004]，差异有统计学含义；②MHT有添加轻度认知功用障碍（MCI）的风险[HR=1.21，95%CI（0.90～1.55），P=0.143]，差异无统计学含义；③MHT对整体认知功用的影响晦气[WMD=-0.21，95%CI（-0.33～-0.09），P=0.001]，差异有统计学含义；④MHT对推迟时刻短回想[WMD=0.14，95%CI（-0.11～0.38），P=0.277]和分类流畅性[WMD=-0.16，95%CI（-0.82～0.51），P=0.647]的影响均无统计学含义。定论 关于60岁以上的绝经后妇女，MHT对整体认知功用晦气，或许会添加发呆或MCI发作的风险，对特定范畴认知功用的影响无统计学含义。
[关键词]激素弥补医治；认知；发呆；Meta剖析
[中图分类号] R711.51 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）4（b）-0011-05
Meta analysis of the relationship between menopausal related hormone therapy and cognitive function
RAN Hai-long1 ZHAO Hong-qiong1 YANG Zhu1▲ LEI Xun2 LIU Xiao-feng3
1.College of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Department of Epidemiology，School of Public Health and Management，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；3.Department of Medical Insurance，Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400021，China
[Abstract]Objective To investigate the relationship between menopause hormone therapy （MHT） and cognitive function.Methods RCTs about MHT and cognition were published in databases PubMed，Embase，Cochrane library，CBM，CNKI，VIP and WANFANG DATA before November 2016 were searched.Meta-analysis was performed using STATA 12.0 software after quality assessment of the literature that met the inclusion and exclusion criteria.Results Eight studies，involving 17530 patients，were included.Meta-analysis suggested that：①The effects of MHT on increasing the risk of probable dementia （HR=1.78，95%CI [1.20-2.62]，P=0.004） had significant difference.②The effects of MHT on increasing the risk of mild cognitive impairment （HR=1.21，95%CI [0.94-1.55]，P=0.143） had no significant difference.③The effects of MHT on global cognitive function was negative （WMD=-0.21，95%CI[-0.33--0.09]，P=0.001）.④MHT had no significant effect on CVLT short delay free （WMD=0.14，95%CI[-0.11-0.38]，P=0.277） and category fluency （WMD=-0.16，95%CI[-0.82-0.51]，P=0.647）.Conclusion The Meta-analysis has revealed that in postmenopausal women over 60 years of age MHT have an adverse impact on global cognitive function，increase the risk of dementia or mild cognitive impairment and have no significant difference in specific cognitive functions.
[Key words]Hormone replacement therapy；Cognition；Dementia；Meta-analysis
认知功用包括回想力、言语、履行、注意力等多个范畴。认知障碍是指上面所述区域中的一项或许多項功用受损，首要分为轻度认知功用障碍（mild cognitive impairment，MCI）和发呆两大类[1]。MCI是认知功用介于正常状况与发呆之间的一种过渡的临床状况[2]。发呆的发病率跟着年纪的添加而添加，且女人显着高于男性。有研讨显现，患有阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的绝经妇女其体内的雌激素水平比同年纪的非AD患者显着下降[3]，以为女人在绝经后其体内雌激素水平的突然下降或许与AD的发病率有着某种亲近的联络。
前期的调查性研讨显现，绝经激素医治（menopause hormone therapy，MHT）对全因发呆和AD起维护效果[4]，并有很多体外实验成果支撑。但MHT也或许会添加炎症因子[5]和发作卒中的风险[6]，这两者都与发呆风险添加有关，并且在妇女健康建议回想研讨（WHIMS）中发现雌激素对认知功用并未发挥维护效果，反而添加了风险。因而，是否运用MHT防备和医治更年期妇女的发呆现在尚无定论。本文经过对国内外有关MHT与认知功用相关的随机对照实验（RCTs）进行Meta剖析，评论MHT与认知功用的联络，旨在为更年期女人发呆的防治供给必定的参阅依据。
1材料与办法
1.1归入规范
1.1.1研讨类型 一切揭露宣布的RCTs。
1.1.2研讨目标 无精力及神经系统相关疾病的更年期妇女。
1.1.3干涉办法 ①干涉组用雌激素或雌孕联合激素，对照组用安慰剂；②单用雌激素（Estrogen therapy，ET）或联合孕激素医治（Estrogen progestogen therapy，EPT）至少1年；③关于激素的运用情况，包括药物剂量、给药途径等有具体阐明。
1.1.4结局目标 首要结局是认知功用（经过现已证明的神经心理学测验或严厉的协议来测定），包括认知功用障碍、整体认知功用、特定范畴的认知功用三个方面。
1.2扫除规范
①非中英文文献；②动物实验；③研讨目标有其他首要根底疾病（如卒中、冠心病、糖尿病等）；④无清晰的随访结局目标、数据材料不可用；⑤重复宣布的个案报导等。
1.3文献检索
检索宣布在PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP以及万方数据库中相关的RCTs。检索时刻为建库以来至2016年11月，语种为中文和英文。中文检索词为“更年期”“围绝经期”“激素替代疗法”“发呆”“阿尔兹海默病”“认知”“随机对照实验”等。英文检索词为“Hormone Replacement Therapy”“HRT”“MHT”“estrogen*”“Dementia”“Alzheimer Disease”“Menopause”“perimenopaus*”“cognit*”“RCT”等。选用主题词加自在词，运用布尔逻辑“or”和“and”进行组合检索。
1.4文献质量点评及数据提取
选用改进的Jadad量表[7-8]对归入的文献进行办法学质量点评，由两位评定员独立完结质量点评和数据提取，若存在不合，则经过组内评论处理，必要时由第三方介入。
1.5统计学剖析
选用STATA 12.0统计学软件对数据进行剖析，计数材料和计量材料分别用风险比（hazard ratio，HR）和均数差（mean difference，WMD）作为效应目标，均核算95%可信区（CI），以P<0.05为差异有统计学含义。研讨间的异质性选用Q查验和I2查验，对同质性较好的研讨（I2<50%，P>0.1）选用固定效应模型进行剖析，反之（I2≥50%，P≤0.1）选用随机效应模型进行处理。
2成果
2.1检索成果
文献挑选流程图（图1），最终挑选出8篇英文文献[9-16]，共17530例患者归入剖析，基本信息见表1。
图1 文献挑选流程图
2.2文献质量点评
一切归入文献的Jadad评分见表2，归入的8篇均为高质量研讨。
表2 归入文献的质量点评
恰当：2分；有描绘：1分；未描绘：0分
2.3 Meta剖析成果
2.3.1发呆和MCI的发作率 2篇文献点评全因发呆和轻度认知功用障碍的发作率[10，13]，各研讨间均无异质性（分别是P=0.426，I2=0.0%；P=0.382，I2=0.0%；P=0.975，I2=0.0%），固定效应模型进行Meta剖析显现，①MHT会添加发作发呆的风险[HR=1.78，95%CI（1.20～2.62），P=0.004]；其间EPT组[HR=2.05，95%CI（1.21～3.48），P=0.008]相关于ET组[HR=1.49，95%CI（0.83～2.66），P=0.180]添加风险的趋势更显着；②MHT对MCI发作率风险的影响[HR=1.21，95%CI（0.94～1.55）P=0.143]，差异无统计学含义。③MHT会添加发作发呆或MCI的风险[HR=1.38，95%CI（1.10～1.72）P=0.006]；森林图剖析见图2。
图2 发呆和轻度认知功用障碍的发作率
2.3.2整体认知功用的改动 5篇点评整体认知功用，点评量表是3MSE[9，11-12，15-16]，各研讨间无异质性（P=0.669，I2=0.0%），固定效应模型进行Meta剖析显现，绝经后的妇女运用MHT对整体认知功用的影响晦气[WMD=-0.21，95%CI（-0.33～-0.09）；P=0.001]，森林图剖析见图3。
图3 整体认知功用测验基线改动值的加权均数差
2.3.3特定范畴的认知功用的改动 对3篇时刻短推迟自在回想[14-16]和3篇分类流畅性[9，15-16]分別用固定效应模（P=0.578，I2=0.0%）和随机效应模型（P=0.093，I2=57.8%）进行Meta剖析，成果显现，MHT对时刻短推迟自在回想有改进效果，差异无统计学含义[WMD=0.14，95%CI（-0.11～-0.38），P=0.277]；MHT对分类流畅性有负面影响，差异无统计学含义[WMD=-0.16，95%CI（-0.82～0.51），P=0.647]，森林图剖析见图4。
a.加州言语学习测验（时刻短推迟自在回想）；b.言语流畅性（分类流畅性）
图4 特定范畴认知功用测验基线改动值的加权均数差
2.4敏感性剖析及亚组剖析
对一切结局目标进行敏感性剖析，显现成果较安稳。依据不同的给药计划对3MSE点评的整体认知功用进行亚组剖析，发现EPT（CEE+MPA）对整体认知功用效果的影响，差异无统计学含义[WMD=-0.15，95%CI（-0.50，-0.11），P=0.074]；ET（CEE）对整体认知功用的影响是有害的[WMD=-0.3，95%CI（-0.50，-0.11），P=0.003]，森林图剖析见图5。
图5 干涉办法不同的人群整体认知功用测验基线改动值的加权均数差
3评论
3.1 MHT与认知功用改动之间的联络
3.1.1发呆 本文MHT对发呆的影响与调查性研讨的荟萃剖析[17]成果纷歧致，原因或许是：①调查性研讨受多要素影响，比方激素的运用或许跟社会经济位置、获取医疗保健的机遇等有关[18-19]；②或许跟激素医治发动的机遇有关，大多数调查性研讨开端医治的机遇是在绝经过渡期，但RCTs的发动时刻大多是绝经后，这提示或许存在“医治窗口理论”[20]，这个理论标明这两种成果都或许是正确的，前期运用激素医治或许会改进认知功用，晚期发动或许有潜在风险。
3.1.2 MCI 本文提示MHT有添加MCI的风险趋势，但差异无统计学含义，这与添加发呆风险的定论纷歧致，或许原因是：本文剖析的MCI或许还包括非忘记型，而这品种型的MCI恰巧不必定会添加发呆的风险；别的还或许因为随访时刻的延伸，少部分MCI患者的认知功用很有或许康复正常。
3.1.3整体认知功用 本文发现MHT对整体认知功用的影响有害，亚组剖析提示ET组的风险或许更大，与EPT组添加发呆的风险更大纷歧致，或许原因是：尽管3MSE是丈量整体认知功用的最有用最牢靠的东西量表[21]，但其受教育程度和年纪等多种要素的影响，因而，无论是ET或EPT，都不应该作为绝经后妇女以维护认知为意图医治。
3.2约束性
尽管本文敏感性剖析成果安稳，但仍存在必定约束：①文献仅限于已宣布的中英文；②归入文献数量少，无法做宣布偏移；③人群比较单一，均是年纪60岁以上绝经后的美国和加拿大妇女。
3.3定论与展望
MHT与认知功用的联络或许与激素的品种、剂型、剂量、阶段、发动医治的机遇等有关，且与其他潜在风险要素（文化程度、烟酒嗜好等）的相互效果仍不清楚，所以临床医生应该慎重对待本文成果，不引荐MHT作为绝经后妇女以维护认知为意图医治。
别的，我国妇女因为受传统观念的约束，对激素类药物有很深的恐惧心理，导致了国内有关MHT的研讨材料缺少，所以临床上仍亟需展开多中心、大样本的RCTs来进一步研讨MHT与认知功用的联络。
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（收稿日期：2018-01-15 本文編辑：祁海文）