小细胞肺癌放化疗预后 直肠癌术前放化疗后淋巴结数削减与预后的相关性研讨
陈晓晨+胡鑫晔
[摘要] 意图 评论直肠癌术前放化疗后淋巴结检出数削减与肿瘤预后之间的联络，为直肠癌医治供给临床依据。办法 搜集169例部分发展期直肠癌患者材料，其间84例承受术前放化疗，85例直接手术。依据淋巴结检出数将术前放化疗组患者分红：≥12枚与<12枚两组。剖析组间总生计率、无病生计率之间的差异，并运用Cox生计回归剖析寻觅肿瘤预后独立危险要素。 成果 术前放化疗组淋巴结检出数显着少于直接手术组（7.9±2.5 vs 14.4±4.6，P<0.01）。对术前医治反响等级越高，淋巴结检出数越少（<12），预后也更好（5年OS，81.3% vs 75.0%，P=0.57），但没有到达显着性水平；Cox回归剖析发现病理分期为T4的患者5年生计率仅36.4%，显着低于非T4患者的86.3%（P<0.01）。 定论 术前放化疗后直肠癌淋巴结检出数削减（<12）并没有下降生计率，强侵袭性的ypT4是预后差的独立危险要素。
[关键词] 直肠癌；术前放化疗；淋巴结；预后
[中图分类号] R735.37 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）28-0025-05
直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，与结肠癌一起发病率占一切恶性肿瘤的第4位[1]。直肠癌精确的术前临床分期可用来辅导初次医治决议计划的挑选，部分发展期直肠癌（local advanced rectal cancer，LARC）可直接手術彻底治愈，也可先行术前放化疗再行手术彻底治愈[2]。美国抗癌协会（AJCC）和美国病理学家协会（CAP）引荐前期直肠的病理N分期至少需送检 12 枚淋巴结，初始医治办法为手术切除的Ⅱ期结直肠癌中，病理检出淋巴结数少于12枚是高危预后要素，需行辅佐医治[3]。淋巴结检出数与患者年纪、性别、肿瘤分解等级和成长有关[4]，经术前放化疗后，直肠癌淋巴结均匀检出数显着少于直接手术组，削减份额挨近30%[5]，假如以12枚淋巴结作为精确N分期最低规范的话，承受过术前放化疗的患者中合格份额只要20%[6]。术前放化疗能够使肿瘤降期然后添加低位直肠癌的保肛率、前进患者日子质量[7]，但也导致淋巴结检出数显着削减，对肿瘤的复发操控和长时刻生计的获益危险比仍存在争议[8，9]。尽管已有文献报导部分发展期直肠癌承受术前放化疗后，淋巴结检出数意图削减（<12）非但没有提示预后不良，反而下降了部分复发危险[10]，可是，术前放化疗后直肠癌淋巴结数削减的含义仍不十分明确，要精确N分期所需的淋巴结数目也未有一致。因而，本研讨的意图是验证术前放化疗导致淋巴结检出数削减，并剖析该现象与肿瘤降期和预后之间的联络，寻觅预后高危要素，试图为临床医治决议计划供给理论依据。
1 材料与办法
1.1 一般材料
本研讨搜集2004年3月～2011年7月169例部分发展期直肠癌患者材料，来源于浙江省人民医院及浙江大学医学院隶属邵逸夫医院，年纪28～78岁，其间承受术前放化疗患者84例，直接手术85例。计划术前放疗剂量为肿瘤区5000 cGy/25F/5周，给予以氟尿嘧啶类同步化疗增敏，术后惯例辅佐化疗。术前放化疗与手术之间的间隔期为6～8周。手术均严厉按全直肠系膜切除（TME）操作，手术入路办法有开腹手术和腹腔镜辅佐手术。手术标本淋巴结均由浙江省人民医院病理科或邵逸夫医院病理科3名病理医生一起协作下分拣完结，并依据NCCN攻略引荐在手术地点医院完结为期半年的辅佐化疗，实践化疗情况以化疗周期数表明，化疗计划为FOLFOX或XELOX。首要研讨结尾：总生计率（overall survival，OS）；非必须研讨结尾：无病生计率（cancer free survival，CFS）。
1.2 办法
SPSS 18.0版统计学软件进行数据剖析，分类数据以计数和百分比的办法表明，运用χ2查验比较差异。接连参变量数据以均数±规范差（x±s）的办法表明，并予独立样本t查验法比较差异；运用卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）法剖析病理淋巴结检出数不同水平与预后之间的联络。Cox生计回归法寻觅影响肿瘤预后的独立危险要素。P<0.05为差异有统计学含义。
2 成果
2.1两组患者术前一般材料及术后淋巴结检出数比较
169例患者中有85例在初次诊断后挑选直接手术医治，84例挑选先行术前放化疗再行手术彻底治愈。患者的发病年纪、性别、肿瘤成长方位、疾病发展程度均会影响淋巴结的检出数，比照术前放化疗组和直接手术组之间的人口统计学材料后发现，两组在发病年纪、性别、肿瘤距肛间隔、术前分期及印象查看手法等之间均不存在统计学差异（P>0.05）。其间术前分期印象学查看首要为核磁共振（MRI）和电子计算机断层扫描（CT），临床淋巴结肿瘤侵略阳性的评判规范是丈量最大直径≥5 mm[11]，术前分期参照AJCC临床分期规范第七版；终究术前放化疗组的手术标本淋巴结检出数显着少于直接手术组（7.9±2.5 vs 14.4±4.6），差异有统计学含义（P<0.01）。见表1。
2.2 直肠癌患者对术前放化疗的医治反响分级/T降期情况
本文选用改进的“肿瘤医治反响的分级体系”，对直肠癌术前放化疗反响进行分级，详细如下：0级（彻底反响）：无活的癌细胞残留，1级（中度反响）：单个或小簇癌细胞残留；2级（轻度反响：残留癌灶，间质纤维化；3级（反响不良）：仅少量或未见癌细胞衰退[12]。NCCN直肠癌攻略也引荐对承受术前放化疗的患者应进行医治反响分级。84例患者中有19例到达彻底反响，16例中度反响，7例轻度反响，42例反响不良。将淋巴结检出数与医治反响等级之间进行相关性剖析发现，反响等级越高的患者，其淋巴结削减的或许性越大（r=-0.238，P=0.029），即直肠癌对术前放化疗反响等级越高，术后淋巴结检出数越少，两者间存在显着相关性；原发灶与淋巴搬运灶对医治的反响也存在必定的联络，84例患者中有45例患者呈现了T降期，即原发病灶较术前显着缩小滋润程度减低，其间21例患者原发病灶彻底畏缩，即ypT0；T降期到达2期及以上的患者30例；39例患者并没有呈现T降期，35例患者术前术后T分期保持一致，其间4例患者呈现原发灶发展，因而，在肿瘤T降期和淋巴结检出数之间也作了相应的相关性剖析后发现，淋巴结检出数与T降期之间存在相关性（r=-0.294，P=0.007），即原发灶对术前放化疗灵敏性好，病灶缩小显着，T降期越大，相应的手术淋巴结检出数越少。因而，直肠癌对术前放化疗的医治反响等级与淋巴结检出数之间存在负相关性。
2.3 直肠癌术前放化疗组中淋巴结<12枚 vs 淋巴结≥12枚组间一般材料及预后比较
在5年随访期内，84例承受术前放化疗的患者中共17例患者逝世，67例患者存活，5年生计率到达79.8%；随访期内呈现远处或部分复发的患者共21例，63例患者在随访结束时未见肿瘤复发依据，5年的无病生计率到达75.0%。5年整体生计率與以往T3N0M0直肠癌直接手术组附近（78%～80%）。一项临床研讨发现，直接手术切除淋巴结数目较多的前期期直肠癌患者的生计率更高，而那些淋巴结数目少的患者预后显着误差[13]。术前放化疗后的直肠癌患者中是否也存在相似情况，现在国内没有有相似文献报导。承受术前放化疗的患者不论术后病理分期怎么，均需求承受辅佐化疗，整个围手术期化疗时刻为6个月，化疗计划首要以奥沙利铂联合5-FU制剂，因而将84例患者依据手术淋巴结数目分红两组：<12枚淋巴结组与≥12枚淋巴结组，比照两组间患者性别、发病年纪、肿瘤距肛间隔、术后分期，辅佐化疗之间均不存在显着性差异，其间年纪、肿瘤距肛间隔、术后辅佐化疗完结次数以均数±规范差的办法表明，其他按例数（百分比）办法表明。<12枚淋巴结组的5年整体生计率为81.3%，无瘤生计率为76.6%，而≥12枚淋巴结组的5年整体生计率为75.0%，无瘤生计率为70.0%；<12枚LN组的5年OS和DFS均高于≥12枚LN组，但均未到达显着性水平，见表2、图1。从本研讨的随访数据剖析可见直肠癌术前放化疗后引起淋巴结检出数削减，但并没有下降5年总生计率和无病生计率。
2.4 直肠癌预后不良的独立高危险要素
单要素变量剖析是在扫除其他搅扰要素的前提下做出对预后的猜测性估量，但实在情况下，影响患者生计的要素许多，且相互之间存在必定联络，为了更精确地点评肿瘤预后的影响要素，本研讨进行了Cox生计回归剖析，其间独立自变量包含发病年纪、性别、肿瘤距肛间隔、淋巴结个数<12、淋巴结阳性、病理分期T4（ypT4）、手术入径（开腹或腹腔镜），其间只要年纪为衡量变量，其他要素均为分类变量。Cox生计回归剖析模型中发现手术病理T分期为T4的患者5年生计率显着下降，仅36.4%，显着低于非T4患者（86.3%，P<0.01）。Cox生计回归剖析提示术前放化疗后直肠癌病理分期T4是影响预后的独立危险要素。手术病理淋巴结检出数（<12）以及淋巴结阳性都不是影响预后的独立危险要素；相同，发病年纪、性别、肿瘤成长部位、手术入径办法在Cox生计回归剖析模型中都没有显着影响预后，不是独立危险要素，见表3、图2。
3评论
直肠癌术前放化疗后手术标本淋巴结检出数会削减，本研讨中有84例部分发展期直肠癌承受术前放化疗，术后均匀淋巴结检出数为（7.9±2.5），比较于同术前分期的直接手术组直肠癌患者淋巴结检出数（14.4±4.6）显着削减（P=0.001）。NCCN引荐直肠癌TME手术标本淋巴结检出数至少12枚才干精确判别前期直肠癌，手术打扫不充分，病理分拣不彻底都会导致淋巴结检出数削减， 阳性淋巴结漏检，进而分期不精确，因而淋巴结数<12枚被以为是中前期直肠癌预后不良要素[14]，但在承受术前放化疗的直肠癌所需精确分期的最低淋巴结检出数还不清楚。本研讨中淋巴结数削减（<12）也没有导致整体生计率的下降或复发率增高，好像并不是预后高危要素；相同，De Campos-Lobato及其他火伴[10]研讨发现术前放化疗后直肠癌手术标本淋巴结检出数<12不光没有下降5年整体生计率，反而下降了5年部分复发率，这或许是预后改进的猜测标志，对术前放化疗后直肠癌精确N分期所需淋巴结数仍选用12枚这一规范提出了质疑。淋巴结检出数与年纪、性别、肿瘤分期等相关，年轻人、免疫功用强大的患者往往淋巴结检出数偏多，但承受术前放化疗能够使肿瘤病灶畏缩，相同也会引起周边淋巴结内淋巴细胞的损害凋亡，基质萎缩和纤维化，导致可被检出淋巴结数削减，且对医治越灵敏，肿瘤畏缩份额越大的患者，其术后淋巴结检出数相对越少[15]。
直肠癌临床分期往往用来辅导初次医治决议计划的挑选，无论是过度分期或分期缺乏都会带来显着影响。近来有研讨以为现在CT并不合适用于部分滋润深度的术前点评，而核磁共振的一个长处是能精确显现直肠系膜的软安排结构，包含直肠系膜的筋膜；直肠癌术前分期的最大应战是精确点评区域淋巴结情况，在这一点上CT和MRI之间并没有显着性差异[16]。NCCN攻略引荐选用MRI作为直肠癌术前分期的规范印象学点评手法[17]。本研讨中用于术前分期的印象学查看首要以盆腔MRI为主（79.8%）。
直肠癌术前放化疗后50%～60%的直肠癌患者肿瘤降期，病理彻底缓解（PCR）率高达20%，到达病理彻底缓解的患者10年累计无瘤生计率（CFS）为89.5%[18]。本研讨中病理彻底缓解患者共19例，PCR率22.6%，5年无瘤生计率为94.7%。跟着印象技能前进及术前医治办法的增多，一些学者以为术前放化疗后临床彻底缓解（CCR）的患者能够不用行手术医治，而采纳Watch and Wait战略[19]。一项前瞻性研讨从192例患者中挑选出 21例（11%） CCR患者并紧密详尽随访，一起与20例术后显现PCR的患者进行了比照，两组患者的长时刻预后并无统计学差异，短期功用作用来说，非手术组要好许多，有更好的肠道功用评分，较低的尿失禁份额，且可防止永久结肠造口术，但严厉含义上的CCR鉴定仍存在应战性[20]。
直肠癌术前放疗仍是术后放疗的挑选也一向存在争议。德国直肠癌研讨协作小组进行了一项大型的前瞻性随机对照临床研讨，比照术前和术后同步放化疗医治部分发展期直肠癌的效果，成果表明术前放化疗显着下降了部分复发率（6% vs 13%，P=0.006），医治相关毒副反响显着下降（27% vs 49%，P=0.001），但组间的总生计率无显着性差异[7]。术前放化疗的长处不光与肿瘤对医治的反响有关，也与正常安排的维护相关。肿瘤原发灶体积的缩小，或许使得彻底治愈性切除愈加简单，也在必定程度上会添加保存肛门括约肌功用的或许性。首要，手术会损坏血管、神经等部分微环境，因而，未承受手术医治的照耀野安排氧含量较高，有助于添加对放射医治的灵敏性；其次，因为术后放疗会引起小肠粘连，致使这些小肠堆积于盆腔，添加粘连梗阻危险，而术前放疗能够防止对小肠发生放射性损害；最终，因为术前放疗照耀野内的安排结构将被彻底治愈性切除，相较于术后放疗，添加了使用更健康的结肠来进行符合的或许性，即符合口一直未受放疗的影响，照耀过的肠段都被切除了[21]。但术前放疗也有缺乏之处，或许使那些其实并不需求辅佐放疗的前期病例承受了过度医治，但跟着术前分期技能的前进，精确性的前进，过度医治的或许性也会下降[22]。
一般分期较高的肿瘤生计要差于分期低的肿瘤，但结肠癌的生计中存在这样一个悖论，就是分期低的肿瘤生计差于高分期肿瘤。Chu教授及其团队[23]研讨发现ⅡB/C（T4N0）期结直肠癌5年生计率为51.1%，而ⅢA（T1～2 N1，T1N2a）的5年生计率为73.5%（P<0.01）；而淋巴结检出数少于12枚，未承受術后辅佐化疗的ⅡB/C期患者预后更差，5年生计率仅为27.7%；Chu教授[23]以为T4肿瘤侵袭性更强，手术切缘阴性的取得需求扩展切除接近器官，而ⅢA期肠癌取得切缘阴性简直没什么困难，因而，手术难度大，切缘阳性率高也是导致ⅡB/C（T4N0）预后更差的原因之一。本研讨在直肠癌患者中也发现，T4患者的5年总生计率只要36.4%，而非T4患者的5年总生计率为86.3%（P<0.01），但悉数病例都取得了R0切除。直肠癌术前放化疗后病理分期仍为T4肿瘤的侵袭性更强，对医治的反响差，导致预后更差。
术前放化疗会导致直肠癌淋巴结检出数的下降，对术前医治反响等级越高相应的淋巴结检出数或许更少，而在前期直肠癌直接手术患者中淋巴结检出数<12枚被以为是高危要素，但这好像并不适用于术前放化疗直肠癌患者。术后病理T4期患者的预后差，是猜测术前放化疗后直肠癌患者不良生计的独立危险要素。因而，术前放化疗后直肠癌淋巴结检出数削减的含义还需进一步研讨，精确N分期所需的淋巴结数也或许需求调整。
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（收稿日期：2016-08-02）