穿心莲滴丸一盒 三十烷醇滴丸的制备工艺研讨
武鸿萍+樊献俄+李来伟+孙继福+段银+张伟
[摘要]意图 研讨三十烷醇滴丸的最佳制备工艺条件。办法 以PEG4000和PEG6000为辅料、液体白腊和植物油为冷凝液制备三十烷醇滴丸。选用单要素调查法断定冷凝液配比、基质质量比，选用L9（34）正交实验法调查药液温度、冷凝液温度、滴距、滴速对制备工艺的影响，断定最佳工艺。成果 三十烷醇滴丸的最佳制备工艺条件为：PEG4000：PEG6000=1：4；药液：基质=1：10；滴距3 cm，温度80～85℃，滴速30滴/min，冷凝温度10～15℃。该工艺制备的滴丸外观圆整度杰出，硬度较好，色泽均一。定论 本法挑选的三十烷醇滴丸制备工艺可行，契合2010版《我国药典》中滴丸剂的质量规则。
[关键词]三十烷醇滴丸；成型工艺；单要素法；L9（34）正交实验法
[中图分类号] R945.14 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）09（c）-0004-04
[Abstract]Objective To determine the optimum preparation process of 1-Triacontanol Dropping Pills.Methods 1-Triacontanol Dropping Pills were prepared by PEG 4000 and PEG 6000 as excipient，proportional fluid wax and vegetable oil were used as condensate.Single factor test was used to screen the mass ratio of matrix and condensate.The L9（34） orthogonal test was used to screen the drug-soup temperature，condensate temperature，dropping distance，dropping speed and to decide the best preparation process.Results m（PEG4000）：m（PEG6000）=1：4，m（API）：m（matrix）=1：10，the temperature of drug was 80～85℃，the dripping speed was 30 drops per minute，the condensate temperature was 10～15℃，the dropping distance was 3 cm were the optimum preparation technology of 1-Triacontanol Dropping Pills.The preparation of the Drop Pills had a good roundness，a good hardness and a uniform color.Conclusion This method is feasible for the preparation of 1-Triacontanol Drop Pills，which is in accordance with the quality of the Dropping Pills in Pharmacopoeia of the People′s Republic of China （2010 edition）.
[Key words]1-Triacontanol Drop Pills；Preparation process；Single factor test；L9（34） orthogonal test
三十烷醇遍及存在于植物蠟质中，常以蜂蜡和米糠蜡为质料制取，对光、空气、碱安稳，在水中的溶解度<9×10-14g/L，几乎不溶于水，难溶于冷乙醇、甲醇、苯，可溶于正己烷、乙醚、氯仿、二氯甲烷及热苯、热乙醇中[1]。经抗癌药效实验挑选，对多种实体癌具有抑制效果[2-3]。本研讨旨在制备出一种能添加三十烷醇溶出度和生物利费用的制剂——三十烷醇滴丸。
文献记载三十烷醇在农业上作为植物成长促进剂，对农作物、生果、蔬菜有促进发芽、进步结实率、使其干粒重和进步晾干率等长处[2]。在随后的实验中，初次发现三十烷醇对多种实体瘤，如肝癌、肠癌、肺癌等有不同程度的抑制效果。三十烷醇是本研讨研制的具有自主知识产权的候选新药，药效安稳[3-4]，其制备办法老练，曾成功从土瓜狼毒中别离出三十烷醇[5]，工业上首要通过米秕糠醇提——皂化——分馏过程，终究取得很多高纯度三十烷醇，其制备办法安稳，可作为质料药很多出产[6]。因为其特别的低脂溶性、低水溶性、低熔点等特色，要将其做成药用制剂并不简略。为了处理三十烷醇的制剂问题，本研讨制备了三十烷醇滴丸，滴丸剂的质量与基质及冷却剂的挑选、药物与基质的份额、油浴温度、滴速、滴距、冷凝液温度等要素有关[7]，本实验对三十烷醇滴丸的成型条件进行了调查，现报导如下。
1仪器与试药
1.1仪器
LAB-1型滴丸机（大连钰鑫化学试剂有限公司）；BS2 10S型塞多利斯电子剖析天平（美国双杰兄弟（集团）有限公司）；ZB-1E型智能崩解仪（天津天大天发有限公司）。
1.2试药
三十烷醇（湖州圣涛植物科技有限公司，批号：20140716）；聚乙二醇（PEG）4000，药用级（南京威尔化工有限公司，批号：20160203）；聚乙二醇（PEG）6000，药用级（南京威尔化工有限公司，批号：20160402）；精制玉米油（江西益普生药业有限公司，批号：20160106）；二甲基硅油（自贡鸿鹳制药有限责任公司，批号：150705）；液体白腊（江西德成制药有限公司出产，批号：150702）；石油醚（重庆川东化工集团有限公司，批号：20160102）。endprint
2办法与成果
2.1处方与工艺
三十烷醇，其规划用量依据与基质的不同配比；PEG4000、PEG6000的规划用量依据与药物的不同配比[8]。依照规划的处方量投入PEG4000和PEG6000，再将规划处方量的三十烷醇，置于滴丸机中拌和、加热、熔化成液体，滴制，静置0.5 h，搜集冷却液中的滴丸，用石油醚洗去滴丸上附着的植物油，枯燥即可。
影响滴丸成型的要素较为杂乱，药液、冷凝液性质与它们的品种及配比密切相关。药物与基质的份额影响滴丸的成形，假如药物占的份额较大，则不易成形，滴丸不圆整；增大基质的份额，尽管必定程度上能够改进滴丸的圆整度，但一起也会增大服药量，所以挑选合适的份额尤为重要[9]，本研讨依据影响要素的开始实验成果，挑选合适的冷却剂、药物与基质的最佳配比、滴制速度以及熔融液的保温温度等为首要调查要素，以冷凝柱的长度、滴管口径、滴距、冷凝液的温度为非有必要要素，以滴丸的成型及丸重差异为挑选目标，对制备工艺进行优选。
2.2冷却剂与滴丸成型的联系
本实验别离选用甲基硅油、液体白腊、植物油等三种与基质和药物不相溶的液体作为冷却剂[10]。实验显现，药物在二甲基硅油中成型性欠好，不易下沉。在液体白腊和植物油中成型性较好，且因为其相对密度较小，药物下沉适中，但精制玉米油与液体白腊比较较为经济实惠且无毒，在大出产中更占有优势，所以本研讨终究选取精制玉米油作为冷却剂（表1）。
2.3基质配比与溶散时限的联系
滴丸中常用的水溶性基质包含聚乙二醇、甘油明胶、硬脂酸钠等。聚乙二醇类聚合物溶散性能好、无生理活性、化学性质安稳，而且可包容液体药物，是一类较为抱负的水溶性基质[11]。当用PEG4000作基质时黏度好、滴丸光泽度好、不易拖尾，但硬度不行、流动性差、耐热性差；当用PEG6000作基质时，流动性、硬度、耐热性较好，但滴丸光泽度、黏度欠好，且易拖尾。为处理滴丸的这些问题，可将PEG4000和PEG6000恰当混合[12]。通过重复实验，终究发现当两者份额为1：4时最好（表2）。
2.4药物、基质的配比与滴丸成型的联系
因为质料药特别的理化性质，当药物与基质在熔融状况时，因药物与基质的密度不一样，若份额不妥时会发作必定的分层现象。因而，本实验选用6种药物与基质的配比制备的滴丸，成果发现，当药物与基质的份额≤1：9时，滴丸的滴速与下沉速度适中，滴丸成型性较为抱负，所得滴丸为圆球型，外表润滑，色泽共同。结合药物的含量与使用状况，挑选药物与基质的份额为1：10（表3）。
2.5滴距、药液温度、滴速、冷凝温度对丸型的影响
以植物油为冷却剂滴制滴丸，进行最佳工藝规划[13]（表4）。滴丸的质量查核项目可选用外观质量的目标，如硬度、圆整度、拖尾等进行断定。硬度由软至硬分为l～5级，圆整度由不圆整至圆整共分为1～5级，拖尾状况由差兰交分为1～5级。外观质量评分为三者评分成果之和。但这种目标往往带有必定的主观性，不能全面反映滴丸的质量。因而咱们还需选用一些较为客观的定量目标，如溶散时刻、丸质量差异进行断定。滴丸溶散时刻按《我国药典》2015年版一部崩解时限项目来进行。进行归纳评分核算，归纳评分=[（丸质量差异/最大丸重差异）+（溶散时刻/最大溶散时刻）+（外观质量/最大外观质量）]/9，其数值越小越好[14]。丸质量差异检测为取20粒滴丸，称定其质量，并核算变异系数。
由表5可知，正交实验中各要素重要性为A>D>B>C，即滴距>冷凝温度>温度>滴速。因为三十烷醇在85～90℃时有或许因温度稍显过高而影响其安稳性，滴速中等时可加强其控制性，为中试做好预备，一起结合云南区域气候特色，常温冷凝水一般不会到达25～30℃，为节省经济，将冷凝水温度定为10～15℃，即三十烷醇滴丸最佳滴制工艺为A1B2C2D2，即滴距3 cm，温度80～85℃，滴速30滴/min，冷凝温度10～15℃。
滴制过程中滴距过大，液滴简略被跌散，然后发作细微颗粒，滴距太小，液滴来不及缩短进入冷凝液，滴丸简略发作拖尾或不圆整，不能很好地成型；滴制口径的巨细也直接影响滴丸的巨细及成型，口径过小，简略阻塞滴口，口径过大，液滴不简略缩短成丸；冷凝柱高度不行，在结丸器中易呈现粘连、结团。正交实验成果及方差剖析见表5、6。
2.6验证实验
以最佳滴制成型工艺条件，验证三十烷醇滴丸滴制实验3次。按处方份额PEG4000∶PEG6000=1：4，三十烷醇：基质=1∶10，称取PEG4000、PEG6000与药物混匀，倒入滴制罐中，滴距3 cm，温度80～85℃，滴速30滴/min，冷凝温度10～15℃，以精制玉米油为冷凝剂，进行滴制，查验成果见表7。
十烷醇滴丸三次验证成果表明，滴丸外观质量好、溶散时限均在30 min内、变异系数小、成品率安稳，工艺是安稳可行的。
3评论
因为滴丸的成型性和质量受滴速、滴距、药液温度、冷凝液品种及温度等多种要素的影响，因而，在优选滴丸制备工艺时，难以用单一目标来衡量，有必要归纳调查多种目标。本实验选用正交实验优选制备工艺时，选用可量化目标的溶散时限与丸质量变异系数，以及滴丸的硬度、圆整度、拖尾在内的外观质量的评分来归纳鉴定工艺的好坏，成果愈加合理、可信。
在滴丸的滴制过程中，滴丸成型性的好坏取决于滴丸的内聚力是否大于药液与冷凝液间的黏附力。本实验选用的冷凝液为植物油，所制滴丸成型杰出，此外，冷凝液的品种、黏度、密度也会影响滴丸的圆整度。冷凝液的黏度、密度越大，滴丸沉降越慢，滴丸也易变成扁圆形，精制玉米油经济、易得，且对环境污染小，是抱负的冷凝液[15]；通过屡次实验研讨，在三十烷醇滴丸制备过程中，选用的基质为PEG6000：PEG4000=4：1，三十烷醇与基质的分量比为1：10，冷却剂选用精制玉米油，冷凝液温度为0℃左右，熔融液的保温温度为85～90℃，滴管口径在1.4～1.6 mm，滴距为5 cm，为最佳制备工艺条件。在此工艺条件下制备的滴丸，圆整度好，分量差异小，色泽润滑均匀，质地软硬适中，成型率高。endprint
肿瘤是危胁人类健康的巨大杀手。据统计，到2012年，国内肿瘤中标率为191.89/10万[16]。抗肿瘤药物具有杂乱的药理学特征，医治窗狭隘、剂量毒性曲线峻峭，是一类高风险药物[17]，常常发作严峻的不良反应，首要表现为对机体消化体系、神经体系、血液体系等的危害[18]，使本就罹患肿瘤的患者愈加落井下石。三十烷醇具有杰出的抗肿瘤活性和安全性[19]，对人体安全无毒。但因为其特别的理化性质，其溶解度和生物利费用都较低，这也在很大程度上限制了三十烷醇的成药性，给新药研制带来必定难度。滴丸的制备首要使用固体涣散技能，药物以分子、微晶等形状高度涣散于基质中，药物的溶出速度会随外表积的添加而添加。因而，进步药物的涣散度，减小药物粒度，使外表积添加，能够加速药物的溶出速度，能使药物有效成分与黏膜外表充沛触摸，具有溶解速度快、效果敏捷、生物利费用高级长处[20-21]，这在必定程度上处理了三十烷醇口服吸收困难的问题。
此办法与传统办法比较，具有设备简略、易操作、工序少、成本低、功率高级特色，合适接连化出产，并在必定程度上拓宽了滴丸的工业化出产，在临床使用方面也具有必定的实践价值。后续还将对质料药和制剂在药效学与生物利费用上进行比照，推动体系全面的研讨。
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