D受体 维生素D受体基因型FokⅠ-ff与我国人群结核易理性的Meta剖析
赵艳霞
[摘要] 意图 使用Meta剖析归纳剖析维生素D受体FokⅠ-ff基因型与结核易理性的联络。 办法 选用软件Rev Man 5.1.1，选用随机效应模型（M-H）法对归入的10项针对我国人群的病例对照研讨进行数据剖析，并制作漏斗图点评宣布偏倚。 成果 共录入病例2892例，对照3355例，兼并效应值RR为1.74（95%CI：1.20～2.52）；未发现上述文献有明显的宣布偏倚存在。 定论 我国人群FokⅠff基因型是结核的易感因子。
[关键词] 维生素D受体；FokⅠ位点多态性；结核；Meta剖析
[中图分类号] R52[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）06（a）-0004-05
Association between FokⅠ-ff genotype of vitamin D receptor and tuberculosis susceptibility in Chinese population:a Meta-analysis
ZHAO Yan-xia
Center for Disease Control and Prevention of Pingmei Shenma Group,Pingdingshan 467099,China
[Abstract] Objective To analyze the association between FokⅠ-ff genotype of vitamin D receptor and the tuberculosis susceptibility in the Chinese population by means of meta-analysis. Methods Mantel-Haenszel (MH) method was applied in the data analysis for the included 10 case-control studies by using Rev Man 5.5.1 software,and funnel plot was used to estimate the publication bias. Results The cumulative cases and controls were 2892 and 3355,respectively.The consoladition effect value RR was 1.74 (95%CI:1.20-2.52).Significant publication bias was not found in the above literature. Conclusion FokⅠ-ff genotype of vitamin D receptor should be associated with susceptibility of tuberculosis among Chinese population.
[Key words] Vitamin D receptor;FokⅠ-ff genotype;Tuberculosis;Meta-analysis
结核病是全球成人流行症所形成的逝世的首要疾病之一。我国是全球22个结核病高担负国家之一。世界卫生组织拟定的新的六点操控结核战略中着重要促进结核的科学研讨，开发有用防备、确诊和医治结核的新东西[1]。在该方面的研讨中结核易感基因是相关研讨者重视的焦点。现在已发现的结核病易感基因首要有两大类，人类白细胞抗原（HLA）基因和非HLA基因[2-4]。其间非HLA基因中的维生素D受体（VDR）基因是结核研讨人员重视的遗传易感基因之一。
VDR基因包含多个基因多态性位点，其间其第二外显子处的C/T多态性位点能够发生三种不同基因型ff、Ff、FF[5]。不同的基因型决议了VDR活性不同，对结核的易理性也不同。国内外结核研讨者针对VDR基因型FokⅠ-ff与结核易理性作了很多研讨，定论存在不合。本文旨在选用Meta剖析的办法对有关VDR基因型FokⅠ-ff与结核易理性的相关文献进行归纳剖析，得出有关我国人中FokⅠ-ff基因型与结核易理性的更体系、更具针对性的定论。
1 资料与办法
1.1 检索战略
以"tuberculosis" or "TB" and "vitamin D receptor" or "vitamin D" or "vit D"为检索战略检索PubMed，Web of Knowledge，Medline，CNKI、CBM、VIP和万方数据库及Google学术网站从1980年1月~2014年2月录入的文献（CNKI）的英文文献；一起，以关键词“结核病”、“基因多态性”（或“遗传多态性”）、“等位基因”、“VDR”检索CNKI、CBM、VIP和万方数据库的中英文文献，而且论文和总述的参考文献也归入检索文献规划。
1.2 文献归入和除掉规范
归入文献规范：1980年1月~2014年2月宣布的文献；病例对照研讨；数据资料完整；对照组基因散布契合Hardy-Weinberg遗传平衡规律；病例组均依照《我国结核病分类法》[6]确诊规范确诊为结核的患者；针对同一研讨人群重复报导的文献，选用质量较好的或样本量最大的文献。
1.3 统计学剖析
用Hardy-Weinberg遗传平衡定理查验[7]各多态性位点基因型频率是否到达遗传平衡。将调查所得的等位基因位点频数代入基因型的平衡规律，对调查值和预期值进行χ2查验，若P>0.05，则以为基因型频率契合Hardy-Weinberg遗传平衡定理，所选人群具有集体代表性。
选用Cochrane协作网出品的Review Manager软件（Rev Man 5.1.1）进行Meta剖析（http：//ims.cochrane.org/revman/download）。以相对危险度（RR）作为效应兼并目标。由于考虑到不同研讨之间均存在不同程度的异质性，所以本Meta剖析选用随机效应模型（Mantel-Haenszel，M-H）法进行数据兼并，制作森林图和漏斗图。
2 成果
2.1 文献挑选成果
共摘抄30篇中英文文献，由于对照组基因散布不契合Hardy-Weinberg遗传平衡规律扫除5篇文献，由于确诊规范不是根据《我国结核病分类法》的扫除8篇，因数据不完整，重复报导等筛除7篇。共剩下10篇严厉契合文献筛查规范的文献（表1）。
2.2 森林图
由于经过筛查后的10篇文献在人群种族、基因检测办法上有差异，一起在研讨时刻、地址、操作人员上难以操控的差异，本研讨选用M-H法兼并效应值。同质性查验显现P<0.001（χ2=112.56），各个研讨间的变异远超过随机误差引起的变异，以为研讨间存在异质性。兼并效应值RR为1.74（95%CI：1.20～2.52），可信区间上、下限均>1时，以为VDR-ff基因型是我国人群结核的易感因子（图1）。
进一步挑选出一致使用PCR-RFLP进行基因检测的6篇研讨进行Meta剖析。同质性查验显现P<0.001（χ2=27.56），选用随机效应模型。兼并效应值RR为1.88（95%CI：1.15～3.07），阐明进一步一致研讨的一致性后，VDR-ff基因型依然是结核的易感因子（图2）。
挑选出研讨目标为汉族人群（不包含汉族儿童）的6项研讨进行Meta剖析。同质性查验P<0.001（χ2=24.4），选用随机效应模型，兼并效应值RR为1.52（95%CI：1.01～2.29），阐明VDR-ff基因型是汉族成人结核的易感因子（图3）。但是，当把研讨目标为汉族儿童的研讨归入该剖析，兼并效应值RR为1.37（95%CI：0.98～1.90），阐明VDR-ff基因型与结核发病无关。
2.3 宣布偏倚的点评
选用漏斗图点评上述3项Meta剖析成果中宣布偏倚的巨细，如图4A、4B所示，VDR-ff基因型（多种技能检测）与我国人群结核病易理性的Meta剖析漏斗图根本对称，相同VDR-ff基因型（PCR-RFLP技能检测）与我国人群结核病易理性Meta剖析的漏斗图相同根本对称，能够以为该研讨的宣布偏倚较小，能够承受。但是对针对汉族人群的Meta剖析漏斗图不是很对称（图4C），这可能是由于归入的研讨较少，样本量太小形成的。
3 评论
维生素D的代谢产品1，25-（OH）2维生素D3是重要的免疫调节因子，它经过激活巨噬细胞及影响免疫应对来增强细胞的噬菌才能，然后影响结核分枝杆菌的生物活性；别的有研讨显现维生素D3能按捺巨噬细胞中结核分枝杆菌的成长，暗示维生素D对结核分枝杆菌有必定的按捺效果[12]。而维生素D的生理效果首要是经过与其受体VDR介导完成的，因而对VDR的研讨成为近年来研讨的热门。
VDR基因多态性与结核易理性的联络一直是相关研讨者的重视焦点。研讨定论也存在不合，特别是对应限制性内切酶FokⅠ酶切位点的VDR基因多态性位点与结核易理性的联络不合较大，尤其是FokⅠ-ff基因型是否为结核病易感基因型的不合。Wilkinson等[19]2000年针对亚洲人群（印度亚裔人群）的研讨发现FokⅠ-ff与结核的易理性没有明显性相关性[OR（95%CI）：1.03（0.10～10.4）]。Selvaraj等[20]2003针对印度人的研讨[OR（95%CI）：0.41（0.13～1.2）]、Bornman等[21]对冈比利亚人的研讨[OR（95%CI）：1.08（0.60～1.92）]、Roth等[22]针对秘鲁人的研讨[OR（95%CI）：0.84（0.34～2.06）]均标明FokⅠ-ff与结核的易理性没有明显性相关性。但是，另一方面，也有很多研讨支撑FokⅠ-ff是结核的易感基因。刘玮等[8]经Logistic回归剖析发现FokⅠ-ff基因型与结核发病明显相关。由牛津大学学者在伦敦进行的病例对照研讨也得出类似定论[22]。陈雪融等[9]对我国藏族结核患者的研讨标明VDR基因中FokⅠ-ff基因型与结核患者痰菌状况明显相关。针对该不合，2005年和2006年的两篇[23-24]关于VDR基因多态性与结核易理性联络的Meta剖析均标明尚不能以为VDR基因型FokⅠ-ff是结核病易感因子的定论。但是，该两项Meta剖析均未归入中文文献。咱们以为关于FokⅠ-ff与结核易理性研讨定论存在不合的原因之一为研讨人群的地域要素。剖析很多研讨不难发现，国外的研讨大部分得出FokⅠ-ff与结核易理性无关的定论，而国内的文章却相反，大部分研讨以为FokⅠ-ff可能为结核的易感基因。有研讨将此归结为种族差异，咱们更倾向于地域差异。由于针对汉族人群的国外和国内的研讨定论是相悖的。这可能是由于国内和国外在结核确诊规范及基因检测技能水平等方面存在差异所形成的。
本研讨中挑选出国内病例组均依照《我国结核病分类法》确诊规范确诊的研讨进行Meta剖析，成果显现兼并效应值RR为1.74（95%CI：1.20～2.52），可信区间上、下限均>1，能够为VDR-ff基因型是结核的易感因子，阐明在国内确诊剖析的结核患者（不管何种民族：汉族、藏族或许回族），FokⅠ-ff基因型是结核的易感因子。值得注意的是，当针对汉族人群（包含一项针对汉族儿童的研讨[10]）进行Meta剖析，成果显现兼并效应值RR为1.37（95%CI：0.98～1.90），阐明VDR-ff基因型与结核发病无关。当将针对汉族儿童的研讨筛除后，兼并效应值RR为1.52（95%CI：1.01～2.29），VDR-ff基因型是汉族成人结核的易感因子，暗示了VDR-ff基因型在汉族成人和儿童结核中的基因效果机制不一样。当然，本项研讨样本规划较小，共研讨了一项针对汉族儿童的研讨，病例样本量只要125例。为了得到更牢靠的定论，需求剖析更大样本、更大规划的相关研讨。
虽然从现在的研讨定论来看，尚不能清晰以为VDR-ff基因型是结核的易感基因，但不行否认，VDR-ff基因型在结核的发病进程有不行忽视的效果（特别是对国内人群）。在未来结核易感基因的研讨中依然有很大的空间去开辟，全面研讨结核发病进程FokⅠ-ff基因型与别的的潜在易感基因的交互效果及其与环境的交互效果，平衡各种稠浊要素，为结核的个体化防备、确诊和医治提供线索和根据。
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（收稿日期：2014-02-26本文修改：郭静娟）
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（收稿日期：2014-02-26本文修改：郭静娟）