腓骨肌萎缩 2A型腓骨肌萎缩症（综述）

轴突型腓骨肌萎缩症（CMT）是一种遗传异质性疾病，现在已判定出11种相关基因，其间又以MFN2基因骤变最为常见（CMT2A）。近期的JAMA Neurol杂志宣布最新临床总述，旨在论述CMT2A的临床与分子特征，然后清晰预后影响要素，了解特定表型与临床严峻结果间的相关性，并判定相关基因间的相互作用。详细内容如下：

腓骨肌萎缩症（CMT），是一种遗传性运动感觉神经病变，以四肢远端进行性肌无力和萎缩伴感觉妨碍为特征，具有显着的临床与遗传异质性。CMT首要依据遗传办法（常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X-连锁遗传）以及正中神经运动传导速度（MNCV）进行分类。

其间脱髓鞘型（CMT1），正中神经传导速度（MNCV）<30m/s；轴突型（CMT2），MNCV>40m/s，中心型，MNCV在30-40m/s之间。别的CMT1型为常染色体显性遗传，而CMT2型可为常染色体显性、隐性遗传或X连锁遗传，具有遗传异质性，现在已判定出11种相关基因(详细如下)。

表一：已知与CMT2相关的基因

KIF1B基因/OMIM 605995

MFN2基因/ OMIM 608507/ CMT2A

RAB7基因/ OMIM 602298/ CMT2B

TRPV4基因/ OMIM 605427/ CMT2C

GARS基因/ OMIM 600287/ CMT2D

NEFL基因/ OMIM 162280/ CMT2E

HSPB1基因/ OMIM 602195/ CMT2F

MPZ基因/ OMIM 159440/ CMT2I

GDAP1基因/ OMIM 606598/ CMT2K

HSPB8基因/ OMIM 608014/ CMT2L

AARS基因/ OMIM 601065/ CMT2N

其间与MFN2基因（编码线粒体交融核蛋白）骤变相关的CMT2A为最常见的CMT2亚型。在本文中，作者共报导了43名MFN2骤变患者的表型与分子特征。

办法：

1.患者：本总述共归入43名患者（23名男性，20名女人），17名患者为孤立事例， 别的26名患者来自8个常染色体显性遗传家系。研讨者剖析了这43名患者的临床以及电生理数据。CMT临床确诊规范源于文献“Hereditary motor and sensory neuropathies”。

一切患者均承受完好神经系统查看。选用英国医学研讨委员会拟定的规范量表，进行肌力评价。经过CMT神经病学得分（CMTNS）评价身体残疾程度与神经病变的严峻度：轻度<10分，中度10-20分，重度>20分。为进一步评价临床演化进程，运用CMTNS梯度（CMTNS-G）测定CMTNS比率（疾病查看期间/疾病继续期间）。经过听力、耳鼻喉科查看，检测患者的语音、听力问题。对24名患者进行肺功用查看以及脑/脊髓的核磁共振成像。

2.电生理数据：对一切患者进行四肢肌电图以及神经传导研讨。当无法记载复合肌肉动作电位时，运用脊髓以及面部神经的研讨进行脱髓鞘型/轴突型分类。

3.遗传剖析：取得患者知情赞同书后，制作患者全血基因组DNA。研讨者首要经过Sanger测序技能，扫除GJB1（没有男性之间的遗传），PO以及GDAP1基因型。MFN2基因的19个外显子以及侧翼区经过聚合酶链式反应，进行扩增。随后，运用DNA测序试剂盒对每个片段进行测序。对显现有视神经萎缩的患者或家系，进行OPA1以及Leber遗传性视神经病变基因的研讨。

效果汇总：

患者

1.发病年纪以及首发症状：归入的43名受试者，均匀CMT2A发病年纪（AAO）为14.5岁（1-66岁间）。依据AAO，将受试者分为组1/早发组（AAO<10岁），均匀发病年纪为3.9岁，共25名患者；以及组2/晚发组（AAO≥10岁），均匀发病年纪为29.2岁，共18名患者。43名患者的首发症状包含行走困难、跌倒、脚踝或膝盖扭伤，痉挛等。4名患者有包含脚部炙烤感或远端感觉损失等初始临床特征在内的感觉反常。

2.神经系统查看：一切患者显现有下肢远端肌肉轻度到重度的萎缩以及无力，触及腿的前后部，其间 4例为非对称性。2名患者，腿部屈肌残疾程度重于伸肌。14名患者（33%）有近端无力，首要为下肢。1名患者有翼状肩胛，组1内1名患者自16岁起乘坐轮椅，并有双侧面瘫。

除1名患者外，其他42名患者均由感觉损失。仅3例患者（组1）呈现扁平足。其他患者为高弓足。有4例髋关节发育不良的报导，其间3例见于组1。5名患者（12%）有双侧视神经萎缩，其间3例于20岁前发病，2例50岁后发病。6名患者（14%）有由于单侧或双侧声带麻木（VCP）导致的发音困难。组2中，2名患者有听神经病变， 4名患者（9%）呈现手指震颤。

3.功用性残疾以及疾病演化：一切病例的均匀CMNTS（功用性残疾）为15分。组1CMTNS得分（均匀19分）高于晚发组（均匀10分），具有计算学含义。两组疾病继续时间分别为28.5年（组1）与19年（组2）。运用CMTNS-G进一步评价疾病演化，提示疾病进程相对共同。组1的均匀CMTNS-G得分显着高于组2。

早发组9名（36%）患者乘坐轮椅，晚发组仅2名患者（11%）乘坐做轮椅。组1内剩下的16名患者（64%），能够经过辅佐行走（拐杖或踝、足辅佐器）。组2内18名患者中有16名（89%）能够不凭借辅佐行走。

肺功用：乘坐轮椅的4名患者（CMTNS>21），用力肺活量显着削减，为估计值的60%-63%。4名（18%）均匀CMTNS为16分的患者，有轻度肺活量的下降，为估计值的 70%-80%。

脊髓及脑成像：6名患者脊髓成像反常。其间4例仅显现上肢腱反射活泼，并有脊髓积水（颈椎或胸椎水平）；2名患者仅有脊髓萎缩。1名患者有脑水肿，但无认知损害而且脊髓成像正常。

电生理：复合肌肉动作电位下降显着见于下肢及正中神经。除1名患者（感觉神经动作电位正常但复合肌肉动作电位消失）外，其他患者的感觉神经动作电位均反常或消失。这名患者可被归为远端运动神经病变。

分子遗传学：

1.MFN2基因骤变谱：在25例数据中（17例孤立性、8例宗族性）共现20例稀有的MFN2基因错义变异。其间：p.Arg94Gln、p.Arg94Trp、p.Thr105Met、p.Arg280His、p.Arg364Trp以及 p.Val705Ile的6项骤变包含，现已被报导与CMT2A相关。别的有14项本次研讨发现的新式变异（详细见下表）。

2.稀有遗传方式的依据：8个家系（26名患者）断定为常染色体显性遗传，14名孤立性患者高度怀疑为常显性遗传。奇怪的是，2号家系中一切患者带着p.Arg364Pro骤变，但双亲未检测到。这或许归由于生殖性嵌合体。

仅有一名经过MRI成像，显现有皮质萎缩相关脑积水的患者，发病年纪早，遗传方式为隐性遗传，由于该患者带着的2项新骤变p.Gly80Val 以及p.Arg104Gln来自两名健康家长之一。别的，一名患者带着有稀有的GDAP1基因变异联合MFN2骤变，另一名患者带着OPA1基因骤变联合MFN2骤变。

评论

本文经过AAO，将43名患者分为两组进行检测。早发组患者有触及近端、远端肌肉的更严峻的运动以及感觉缺点，由于该组36%的患者乘坐轮椅。相反的，晚发型患者表型更轻而且大多能够举动。p.Arg94Gln、 p.Arg94Trp、 p.Arg364Pro以及 p.Arg364Trp骤变，导致在10岁之前的发病。

可是p.Ile126Ser、p.Leu146Phe、p.Leu167Pro、p.Arg259Cys、p.Ser612Tyr以及p.Val705Ile与10岁后（包含10岁）发病的症状相关。其它骤变的发病年纪规模较广，如p.Arg280His，提示环境和/或遗传要素触及临床表型的断定。

计算学上来说，功用性残疾得分（CMTNS）在早发组高于晚发组，和之前研讨宣布的效果共同。在本次研讨行列中，更高的CMTNS或许与疾病更长的继续期（组1>组2）部分相关。运用CMTNS-G进一步评价疾病演化，效果显现组一高于组二，这提示：疾病发病越早，病况越严峻。

带着p.Lys662Glu以及p.His20Tyr骤变的患者，发病早可是疾病进程为中度（CMTNS-G较低）。别的，即便同个家系的不同患者，也会呈现显着的疾病进程变异。如家系1、2、3、4内患者的CMTNS-G改动很大。这一效果与之前的85%患者于20岁之前无法举动的报导相反。可是，这种显着的差异可由发病年纪不同解说，如之前研讨中均匀AAO为4.4年，而本次研讨为14.5年。

12%的早发或晚发型周围神经病变的患者，呈现视神经萎缩。视神经萎缩或许呈现在儿童期，但也或许在成人期呈现，本次研讨显现，2名60岁左右的患者呈现视神经萎缩。这与之前提示视神经萎缩只发生于前期或严峻轴突神经病变的报导相反。别的，只要2名同一家系的患者呈现听神经病变。正如之前研讨所提出的相同，听力神经病变与神经病变的严峻度不相关。

6名患者呈现声带麻木，其间4名为早发型， 5名为严峻残疾（CMTNS>20分），这与Zuchner等研讨者报导的效果相共同。声带麻木并非只见于CMT2A，在CMT4A、CMT2C、17CMT4C、18CMT4F与CMT4B1中均有报导。早发组研讨显现，腓总神经MNCV最低值为36m/s，而正中神经最低值为为40m/s，这与CMT2A的界说相共同。

除了周围神经病变，一些患者有特别特征，如4名患者中呈现（9%）髋关节发育不良，之前在其它CMT方式中也有髋关节发育不良的报导，特别CMT1A中。在咱们的病例中，呼吸问题与功用性残疾相关，由于，一切肺活量严峻下降的患者均乘坐轮椅（<70%的猜测值）。

研讨发现脊髓反常发病率较高为26%，包含脊髓萎缩或脊髓积水，其间2名患者深腱反射活泼。之前有研讨报导，轴向运动以及感觉病变的患者（遗传性运动感觉神经病变V型）呈现脊髓萎缩。CMT2A病变，可触及中枢神经系统内脑室周围、脑干、脑白质改动与皮质萎缩等。一名24岁脑积水患者中，呈现弥漫性脑萎缩，为异质性复合，这在早发型CMT2A疾病中很稀有，或许为脑线粒体疾病的结果。

虽然重生骤变现已研讨很广泛，但本文初次提出，CMT2A家系中的生殖系嵌合体。而且本文也提示CMT2的常染色体隐性遗传方式，这与MFN2基因骤变相关，特别是脑积水表型。最终，一些稀有的变异能够在同一个别中被判定，例如1名患者有额定的GDAP1骤变，另1名患者有额定的OPA1骤变。

定论：

腓骨肌萎缩2A型与MFN2骤变相关，具有高度临床异质性。病况严峻程度可从轻度到重度，而且有不同遗传方式。视神经萎缩与VCP发生在严峻残疾或早发型的CMT患者中，晚发型患者也可呈现。脊髓积水以及脊髓萎缩的依据提示，CMT2A疾病触及中枢神经系统。研讨还显现OPA1与GDAP1基因能够与MFN2基因骤变同时发生。CMT2患者中两种致病性骤变的共存，能够导致杂乱的分子确诊以及疾病的遗传咨询。

表二：MNF2骤变汇总

氨基酸改动

核苷酸改动

家系/孤立事例

来历

其它

p.His20Tyr

c.58C>T

孤立性

本次研讨

发病早可是疾病进程为中度

p.Gly80Val

c.239G>T

孤立性

本次研讨

p.Arg94Gln

c.281G>A

4号家系/孤立性

Kijima et al（2005）;Züchner et al（ 2006）

10岁之前的发病

p.Arg94Trp

c.280C>T

6、7号家系/孤立性

Chung et al, （2006）;Züchner et al,（2006）

10岁之前的发病

p.Arg104Gln

c.311G>Ab

孤立性

本次研讨

p.Thr105Met

c.314C>T

孤立性

Lawson et al,（2005）;Züchner et al,（ 2006）

p.lle126Ser

c.377>G

5号家系/孤立性

本次研讨

10岁后（包含10岁）发病

p.Leu146Phe

c.436C>T

孤立性

本次研讨

10岁后（包含10岁）发病

p.Leu167Pro

p.Leu167Pro c.500T>C

孤立性

本次研讨

10岁后（包含10岁）发病

p.Arg259Cys

c.775C>T

孤立性

本次研讨

10岁后（包含10岁）发病

p.Arg280His

c.839G>A

8号家系

Chung et al（2006）;Züchner et al,（2006）

p.Arg364Pro

c.1091G>C

2号家系

本次研讨

10岁之前的发病

p.Arg364Trp

c.1090C>T

孤立性

Chung et al,（ 2006）;Züchner et al,（ 2006）

10岁之前的发病

p.Met376Arg

c.1127T>G

孤立性

本次研讨

p.lle513Val

c.1537A>G

孤立性

本次研讨

p.Ser612Tyr

c.1835C>A

孤立性

本次研讨

10岁后（包含10岁）发病

p.Ser637Phe

c.1910C>T

孤立性

本次研讨

p.Lys662Glu

c.1984A>G

孤立性

本次研讨

发病早可是疾病进程为中度

p.Val705Ile

c.2113G>A

孤立性

Engelfried et al,（2006）

10岁后（包含10岁）发病

p.Ser743Arg

c.2229T>A

1-3号家系

本次研讨