左旋多巴/卡比多巴 卡比多巴的组成工艺优选
闵炜+王海萍+潘观根
[摘要] 意图 优选卡比多巴组成过程中脱甲基反响的工艺条件，断定最佳的出产工艺。 办法 以甲基多巴为质料经甲基化、酰胺化，再经降解、脱甲基得到卡比多巴。在终究一步脱甲基反响中，选用四要素三水平的正交规划实验，以卡比多巴收得率为点评目标，优选其工艺条件。 成果 断定的脱甲基最优工艺条件是参加10倍量的浓盐酸，反响时刻为3.5 h。定论 优选出的工艺条件操作简略、经济合理、便于操控，为工业化出产供给了实验依据。
[要害词] 卡比多巴；组成工艺；正交规划
[中图分类号] R971+.5[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）18-0058-02
Optimization of technological conditions for synthesis of carbidopa
MIN Wei1 WANG Haiping2 PAN Guangen2
1.Department of Pharmacy，Yuhang Hospital Affiliated Hangzhou Normal University School of Medicine，Hangzhou 311100，China； 2.Hangzhou Tiancheng Pharmaceutical Co.，Ltd，Hangzhou 311231，China
[Abstract] Objective Optimization the demethylation reaction conditions in the process of synthesizing carbidopa， to determine the optimal production process. Methods With methyldopa as raw material， by methylation，amidation，followed degradation，demethylation，and then to obtain carbidopa. In the last step of demethylation reaction，with carbidopa yield as the evaluation index，using four factors and three levels orthogonal design，to optimize the process conditions. Results The optimal process conditions for demethylation that is to add 10-fold amount of 36%（g/mL） hydrochloric acid， and the reaction is remained for 3.5 hours. Conclusion The optimum process is simple，economical，reasonable and convenient for controlling. This study provide experimental basis for industrial production.
[Key words] Carbidopa；Synthesis process；Orthogonal design
卡比多巴（Caibidopa），化学名为（S）-α-甲基-α-肼基-3，4-二羟基苯丙酸一水合物，在临床上作为抗震颤麻痹药，其与左旋多巴制成的复方控释制剂是医治帕金森病的新一代药物[1-4]。
卡比多巴的组成办法能够1-（4-羟-3-甲氧基苯）-2丙酮或3-甲基氧基-4-羟基苯甲醛为开端质料，通过不同的反响制得[5]。近年来，有文献报导可别离以左旋多巴（L-dopa）、甲基多巴（Methyldopa）及L-α-（3，4-二甲氧苄基）-α-氨基丙腈等为开端质料组成卡比多巴[6-9]。归纳了文献报导的组成办法，本文选用以左旋甲基多巴为开端质料， 经甲基化、酰胺化，得到L-α-（3，4-二甲氧基）苄基-α-脲基丙酸（HA），在次氯酸钠、氢氧化钠水溶液中，经霍夫曼（Hoffrnann）降解得到L-α-（3，4-二甲氧基）苄基-α-肼基丙酸 （ZA，以下简称肼丙酸），再经脱甲基得到卡比多巴。在肼丙酸脱甲基过程中咱们选用盐酸替代传统的氢溴酸作为反响试剂，并选用四要素三水平的正交实验规划，以卡比多巴粗品的收得率为点评目标，在实验室研讨基础上，对肼丙酸脱甲基过程中的反响条件进行调查，进行扩大中试工艺优化。以断定最佳组成工艺。经优化后的组成工艺其出产成本大为减低（约为氢溴酸法价格的1/2），三废排放量也相对较少，处理办法也比较简略（只须参加NaOH中和即可）。组成道路如图1所示。
图1 组成线路
1 资料与仪器
肼丙酸来自杭州天诚药业有限公司（以克己的甲基多巴为开端质料，经甲基化、酰胺化，再经霍夫曼降解得到，为同一批医药中间体）；36%（g/mL）浓盐酸为化工级，来自杭州盛利化工有限公司；30%（g/g）氢氧化钠溶液为化工级，来自杭州绿叶化工有限公司；95%乙醇为药用级，来自浙江省食品工业总公司酒精供应站；LC-10AD型高效液相色谱仪， SPD-10A型检测器，日本岛津公司出产； RD200型十万分之一电子天平，德国赛多利斯公司出产；卡比多巴对照品，欧盟进口，契合EP规范的对照品要求；高效液相色谱用的相关试剂为色谱级，其他剖析用试剂均为AR级。
2 办法及成果
2.1 实验办法
在20 L搪玻璃反响釜中，参加1 000 g肼丙酸及浓盐酸（按表1规则的浓度和用量），拌和使溶， 在氮气维护下，升温至120℃保温反响（反响时刻见表1规则）；减压蒸馏收回盐酸；残留物参加约5 000 mL热纯化水，拌和溶清后，冷却至40℃以下，用30%氢氧化钠溶液调pH=6.0，冷却，结晶，离心，并用95%乙醇洗刷，得到卡比多巴粗品。
2.2 实验规划
挑选盐酸浓度、盐酸用量、反响时刻作为调查要素， 并规划了1个空白列作为差错项，每个要素3个水平， 选用L9（34）正交表组织实验，记录卡比多巴粗品分量并测定其含量。所选要素水平见表1。
表1 要素水平
2.3 含量测定
按我国药典2010年版二部附录ⅤD高效液相色谱法测定[10]，定量办法为峰面积外标法。色谱条件及体系适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调理pH值至2.7）-乙醇（95：5）为活动相，检测波长为280 nm。理论板数按卡比多巴峰面积核算不低于5000。
对照品溶液的制备：取置60℃鼓风烘箱中枯燥约4 h的卡比多巴对照品约0.05 g，精细称定， 用活动相溶液溶解并定容至100 mL，配得含卡比多巴对照品浓度为0.5 mg/mL的溶液，可适当加热和超声波溶解，如有必要，可加少数0.1 mol/L盐酸溶液溶解。
供试品溶液的制备：取供试品约0.10 g，精细称定，用活动相溶液溶解并定容至100 mL。
测定办法：精细汲取对照品溶液与供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，测定， 运转时刻为主峰时刻的2~4倍。
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2.4 实验成果
对表2进行数据处理， 以粗品收得率（分量与含量的乘积）为点评目标， 经极差剖析标明各要素的影响次第为A>C>B； 要素A（盐酸浓度）对收得率影响最大，要素B（盐酸用量）对收得率影响最小，直观判别最佳的工艺条件组合为A1B3C1。进一步对实验数据进行方差剖析，能够看出要素A对组成收得率有十分明显的影响（P<0.01），要素B和要素C对实验成果无明显性影响（P>0.05）。方差剖析成果见表3。
表2 正交实验规划
表3 方差剖析
注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99
依据本次实验成果，再从极差剖析，R（C1-C2）=1.89远远小于R（C2-C3）=9.61，归纳考虑出产功率要素，咱们选用A1B3C2组成工艺条件进行出产，即参加10倍量的36%浓盐酸，反响时刻为3.5 h。依照该条件重复实验5次，得到的卡比多巴粗品再经重结晶、脱色、真空枯燥后得到终究制品，其各项目标均契合药典规则，实验条件的重现性较好，制品得率也契合预期。重复实验的成果见表4。
表4 重复实验成果
3评论
现在，卡比多巴质料药的最大供货商是美国默克公司，这家超级跨国药业公司占有着商场的控制位置，但其具体出产工艺未见揭露报导。近年来国内的多家出产厂商凭仗技能创新，处理了多项技能难题，开端把握了要害工艺，越来越体现出商场竞争优势，出产的产品不只可供应国内的需求，并且还出口欧盟等国。咱们从2006年开端，使用自产的甲基多巴为开端质料，通过两年多的时刻，拟定了一条合适规模化出产的卡比多巴组成道路，并进行了产业化改造，产品投产后出产安稳、质量牢靠。多年来，尽管整个组成过程中的工艺条件在不断探究和改善，但脱甲基的工艺条件一向依照本文的优选成果沿用至今。跟着组成工艺的进一步改善，出产成本能够随之下降、制品的收率也能持续进步，优质贱价的国产卡比多巴质料药一定会更受商场喜爱。
[参考文献]
[1]李云霞.卡比多巴-左旋多巴控释片医治帕金森兼并睡觉妨碍[J].我国有用神经疾病杂志，2013，16（16）：89.
[2]耿全现.卡比多巴-左旋多巴控释片医治帕金森病兼并睡觉妨碍的效果[J].我国有用神经疾病杂志，2013，16（7）：69-70.
[3]吉聪莉.卡比多巴、左旋多巴控释片医治帕金森兼并睡觉妨碍患者的效果调查[J].我国有用医药，2013，8（15）：135-136.
[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控释片医治帕金森病兼并睡觉妨碍患者的效果调查[J].现代防备医学，2012，39（10）：2626-2627.
[5]朱宝泉，李安良，杨光中，等.新编药物组成手册：上卷[M].北京：化学工业出版社，2003：189-192.
[6]崔建国，冯瑞，李若华，等.从天然左旋多巴组成卡比多巴[J].精细化工，2007，24（4）：387-391.
[7]杨智勇. 卡比多巴组成工艺的研讨[J].化学工程与配备，2007，（3）：27-31.
[8]钟为慧，江灵波，陈霄，等.卡比多巴的组成[J].我国医药工业杂志，2008，39（10）：730-732.
[9]贾日红，卡比多巴的组成工艺研讨[D]. 青岛科技大学，2012.
[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[M].北京：我国医药科技出版社，2010，1：附录29-附录31.
（收稿日期：2013-10-29）
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2.4 实验成果
对表2进行数据处理， 以粗品收得率（分量与含量的乘积）为点评目标， 经极差剖析标明各要素的影响次第为A>C>B； 要素A（盐酸浓度）对收得率影响最大，要素B（盐酸用量）对收得率影响最小，直观判别最佳的工艺条件组合为A1B3C1。进一步对实验数据进行方差剖析，能够看出要素A对组成收得率有十分明显的影响（P<0.01），要素B和要素C对实验成果无明显性影响（P>0.05）。方差剖析成果见表3。
表2 正交实验规划
表3 方差剖析
注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99
依据本次实验成果，再从极差剖析，R（C1-C2）=1.89远远小于R（C2-C3）=9.61，归纳考虑出产功率要素，咱们选用A1B3C2组成工艺条件进行出产，即参加10倍量的36%浓盐酸，反响时刻为3.5 h。依照该条件重复实验5次，得到的卡比多巴粗品再经重结晶、脱色、真空枯燥后得到终究制品，其各项目标均契合药典规则，实验条件的重现性较好，制品得率也契合预期。重复实验的成果见表4。
表4 重复实验成果
3评论
现在，卡比多巴质料药的最大供货商是美国默克公司，这家超级跨国药业公司占有着商场的控制位置，但其具体出产工艺未见揭露报导。近年来国内的多家出产厂商凭仗技能创新，处理了多项技能难题，开端把握了要害工艺，越来越体现出商场竞争优势，出产的产品不只可供应国内的需求，并且还出口欧盟等国。咱们从2006年开端，使用自产的甲基多巴为开端质料，通过两年多的时刻，拟定了一条合适规模化出产的卡比多巴组成道路，并进行了产业化改造，产品投产后出产安稳、质量牢靠。多年来，尽管整个组成过程中的工艺条件在不断探究和改善，但脱甲基的工艺条件一向依照本文的优选成果沿用至今。跟着组成工艺的进一步改善，出产成本能够随之下降、制品的收率也能持续进步，优质贱价的国产卡比多巴质料药一定会更受商场喜爱。
[参考文献]
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[8]钟为慧，江灵波，陈霄，等.卡比多巴的组成[J].我国医药工业杂志，2008，39（10）：730-732.
[9]贾日红，卡比多巴的组成工艺研讨[D]. 青岛科技大学，2012.
[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[M].北京：我国医药科技出版社，2010，1：附录29-附录31.
（收稿日期：2013-10-29）
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2.4 实验成果
对表2进行数据处理， 以粗品收得率（分量与含量的乘积）为点评目标， 经极差剖析标明各要素的影响次第为A>C>B； 要素A（盐酸浓度）对收得率影响最大，要素B（盐酸用量）对收得率影响最小，直观判别最佳的工艺条件组合为A1B3C1。进一步对实验数据进行方差剖析，能够看出要素A对组成收得率有十分明显的影响（P<0.01），要素B和要素C对实验成果无明显性影响（P>0.05）。方差剖析成果见表3。
表2 正交实验规划
表3 方差剖析
注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99
依据本次实验成果，再从极差剖析，R（C1-C2）=1.89远远小于R（C2-C3）=9.61，归纳考虑出产功率要素，咱们选用A1B3C2组成工艺条件进行出产，即参加10倍量的36%浓盐酸，反响时刻为3.5 h。依照该条件重复实验5次，得到的卡比多巴粗品再经重结晶、脱色、真空枯燥后得到终究制品，其各项目标均契合药典规则，实验条件的重现性较好，制品得率也契合预期。重复实验的成果见表4。
表4 重复实验成果
3评论
现在，卡比多巴质料药的最大供货商是美国默克公司，这家超级跨国药业公司占有着商场的控制位置，但其具体出产工艺未见揭露报导。近年来国内的多家出产厂商凭仗技能创新，处理了多项技能难题，开端把握了要害工艺，越来越体现出商场竞争优势，出产的产品不只可供应国内的需求，并且还出口欧盟等国。咱们从2006年开端，使用自产的甲基多巴为开端质料，通过两年多的时刻，拟定了一条合适规模化出产的卡比多巴组成道路，并进行了产业化改造，产品投产后出产安稳、质量牢靠。多年来，尽管整个组成过程中的工艺条件在不断探究和改善，但脱甲基的工艺条件一向依照本文的优选成果沿用至今。跟着组成工艺的进一步改善，出产成本能够随之下降、制品的收率也能持续进步，优质贱价的国产卡比多巴质料药一定会更受商场喜爱。
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[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控释片医治帕金森病兼并睡觉妨碍患者的效果调查[J].现代防备医学，2012，39（10）：2626-2627.
[5]朱宝泉，李安良，杨光中，等.新编药物组成手册：上卷[M].北京：化学工业出版社，2003：189-192.
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[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[M].北京：我国医药科技出版社，2010，1：附录29-附录31.
（收稿日期：2013-10-29）
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